Iniciación interna de la traducción en mRNAs eucarióticos
Resumen de Investigación:
El interés general de nuestro grupo se centra en entender las bases moleculares que regulan mecanismos de iniciación de la traducción en organismos eucariotas a través de la caracterización de proteínas de unión a RNA (RBPs). Los sitios de entrada del ribosoma (IRES) son regiones no codificantes del mRNA que sustituyen la función del extremo 5´cap del mRNA, el punto de anclaje de la maquinaria de traducción. Objetivos específicos han sido la caracterización de proteínas moduladoras de la actividad IRES, la evaluación del sinergismo y/o interferencia con otros factores, y la comprensión de las restricciones estructurales que son esenciales para su actividad. Entre otras proteínas hemos demostrado que Gemin5 interacciona con IRES virales así como con un grupo de mRNAs celulares. Gemin5 es una proteína multifuncional que forma parte del complejo de las neuronas motoras de supervivencia (SMN), además de actuar como regulador de la traducción. El extremo N-terminal de la proteína está implicado en el reconocimiento de los snRNAs y en la interacción con el ribosoma, mientras que el extremo C-terminal contiene un sitio de interacción con RNA (RBS1) no-canónico. La identificación de RNAs que interaccionan con RBS1 reveló la existencia de un mecanismo de control de la traducción del propio mRNA, contrarrestando su papel negativo en traducción. El dominio RBS1 contiene una región intrínsicamente desestructurada (IDR) que coevoluciona con el propio mRNA, favoreciendo la selección del módulo de interacción RNA-proteína. La región central de la proteína contiene un dominio de dimerización constituido por un motivo de tetratricopéptido (TPR) que se ensambla como un homodímero con forma de canoa (Figura 1). El dominio de dimerización es funcional en células en cultivo y determina la interacción de la mitad C-terminal con la proteína endógena y, a su vez, sirve de plataforma de factores de splicing y de traducción. El bloqueo de la capacidad de dimerización de Gemin5 impide interacciones con esos factores y anula el aumento de traducción inducido por el extremo C-terminal de la proteína. Recientemente hemos descrito variantes en el gen GEMIN5 en pacientes con enfermedades neurológicas que reducen la dimerización y muestran un defecto en el interactoma (Figura 2). En resumen, esta proteína proporciona una plataforma para la interacción de complejos ribonucleoproteicos (RNPs), controla la traducción selectiva de mRNAs, incluyendo ribosomas e histonas críticos para el crecimiento celular, además de jugar un papel clave en el ensamblaje de spliceosoma.
Figura 1. Dominio de dimerización de Gemin5. El homodímero consiste en una estructura tipo tetratricopéptido (TPR). Cada subunidad está representada con color diferente, y las 17 hélices están numeradas.
Figura 2. Organización de la proteína Gemin5, variantes patogénicos y propiedades estructurales de los variantes. A Dominios estructurales de la proteína y resumen mutaciones bialélicas descritas en pacientes de desarrollan enfermedades neurológicas. B Homodímero representando la posición de los residuos mutados. Aumento del bucle a12-13 con los residuos R1016 (amarillo) y D1019 (verde). C Resumen de las funciones afectadas en variantes patogénicas en los dominios de dimerización y en el módulo RBS1 de Gemin5.
Apellidos | Nombre | Laboratorio | Ext.* | Categoría profesional | |
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Abellán Pérez | Salvador | 309 | 4649 | sabellan(at)cbm.csic.es | M3 Predoc.formación |
Martínez Salas | Encarnación | 309 | 4619 | emartinez(at)cbm.csic.es | E. Profesores de Investigación de Organismos Públicos de Investigación |
Nahavandi Araghi | Azadeh | 309 | 4619 | Estudiante | |
Ramajo Alonso | Jorge | 309 | 4649 | j.ramajo(at)csic.es | Técnico Sup. Actividades Téc. y Profes. GP3 |
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