Monday, 10th December 2018
Cell Biology and Immunology
          Development of the human lymphohematopoietic system



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María Luisa Toribio García







Research summary:

     Our group is interested in understanding the mechanisms determining human hematopoietic stem and progenitor cell commitment to the T-cell lineage. In the last years, our research has focussed on the identification of cellular and molecular players involved in the generation of functional T cells in the human thymus with two main goals: 1) deciphering the particular changes of the T-cell developmental program undertaken by thymus-seeding progenitors that lead to the generation of T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) and 2) characterizing the alterations of the thymic microenvironment that parallel age-related thymic involution, iatrogenic effects, and/or thymic aplasia, which must be the focus of novel regenerative approaches. The ultimate goal is identifying key molecular targets for developing specific therapeutic strategies, and to provide proof of concept of their suitability in preclinical models for later translation to the clinic.



Figure-1: Expression of DLL1 Notch ligand in human tonsil. DLL1: Delta-like ligand 1. GC: Germinal Centre.


     Our loss- and gain-of-function genetic approaches, in vitro cell differentiation assays and humanized mouse models of disease, have highlighted the prevalent role that Notch1 signaling plays as a key pathway involved in both physiological and pathological human T cell development, and also as a crucial regulator of thymic epithelial cell homeostasis and ageing. We found that spatiotemporal regulation of Notch1 signaling guides the formation of particular thymus niches that support the specification of distinct hematopopietic cell types, and also controls the age-associated functional decline of the thymus microenvironment and, thus, the emergence of immunosenescence. Collectively, we have provided critical information of key Notch1 targets specifically involved in: 1) expansion of normal and pathological pre-T cells, 2) interactions between pre-leukemic T-ALL cells and the bone marrow microenvironment, which are mandatory for leukemia-initiating cell generation and progression, and 3) age-associated involution of the human thymus. Therefore, our data highlight the relevance of Notch target manipulation as a promising therapeutic strategy for both T-ALL and immunosenescent patients.



Figure-2: Analysis of in vivo tumor progression of luciferase-expressing human primary T-ALL cells upon xenotrasplantation into immunodeficient mice.




Last publications (click on the name of the journal to open the article):

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- Van Vlierberghe P, Palomero T, Khiabanian H, Van der Meulen J, Castillo M, Van Roy N, De Moerloose B, Philippé J, González-García S, Toribio ML, Taghon T, Zuurbier L, Cauwelier B, Harrison CJ, Schwab C, Pisecker M, Strehl S, Langerak AW, Gecz J, Sonneveld E, Pieters R, Paietta E, Rowe JM, Wiernik PH, Benoit Y, Soulier J, Poppe B, Yao X, Cordon-Cardo C, Meijerink J, Rabadan R, Speleman F, Ferrando A. PHF6 mutations in T-cell acute lymphoblastic leukemiaNature Genetics 2010;42(4):338-42.

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Doctoral theses:

Fátima Bayón Calderón. "Impact of oncogenic IL-7R signalling on autophagy and its role in T-ALL". Science Faculty. Autonomous University of Madrid. Ongoing.

Alba Murcia Ceballos"Moduladores y efectores de la señalización por Notch1 en el desarrollo de los linfocitos T y en leucemia: nuevas terapias dirigidas frente a la T-ALL". Science Faculty. Autonomous University of Madrid. Ongoing.

- Olga Lancho Medina. "Estudio de la función de SFRP1 en la ontogenia de los linfocitos T y en la patogenia de la leucemia T linfoblástica aguda". Science Faculty. Autonomous University of Madrid. July 2017. Cum laude.

- Mª Jesús García León. "Expression and functional analysis of the Notch signalling pathway within the thymus microenvironment". Science Faculty. Autonomous University of Madrid. January 2016. Cum laude.

Marta Mosquera Sáiz. "Estudio de la contribución de la vía de Notch1 y sus efectores moleculares a la patogénesis de la leucemia T linfoblástica aguda (T-ALL)"Science Faculty. Autonomous University of MadridJuly 2015. Cum laude.

- Sara González García. "Cooperación funcional de Notch1 e IL-7R en el desarrollo de los linfocitos T humanos y en la fisiopatología de la leucemia T linfoblástica aguda". Science Faculty. Autonomous University of Madrid. June 2011. Cum laude.

- Enrique Martín Gayo. "Función tolerogénica, origen y diferenciación de las células dendríticas plasmacitoides residentes en el timo humano". Science Faculty. Autonomous University of Madrid. December 2010. Cum laude.




- "Aplicación terapéutica de agentes inhibidores de CD44 frente a la leucemia linfoblástica aguda (ALL) humana" (Patent ES201231274). María Luisa Toribio, Marina García Peydró and Francisco Sánchez Madrid. Application N.: PCT/ES2013/070576. Country: All. Date: 2013. Organization: UAM y CSIC.

- "Tratamiento terapéutico de leucemias linfoblásticas agudas T y B y linfomas humanos por inhibición del receptor de interleuquina-7 (IL-7R)". María Luisa Toribio, Marina García Peydró, Sara González García, Patricia Fuentes and Juan Alcain. Application N.: PCT/ES2013/070923. Country: All. Date: 2013. Organization: CSIC.

- "Pre-receptor de las células T (Pre-TCR): Caracterización y regulación de su expresión y función durante el desarrollo de las células T en humanos". María Luisa Toribio García, Graciela Carrillo Rosales, Almudena Rodríguez Ramiro, Yolanda Rodríguez Carrasco and Virginia García de Yébenes Mena. Application N.: PCT/ES02/00387. Country: EU/USA.Date: 2002. Organization: CSIC.





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