Monday, 10th December 2018

 

 Molecular Neuropathology

    FPhysiopathology of glycine transporters in glynergic neurotransmission:                                                      hyperekplexia and pain

 


Grupo-400 

 


 

 

Carmen Aragón

DSciStaff

DPublications

 

 

 

 

Research summary:

Current work involves the study of functional mechanism, biogenesis, intracellular trafficking, regulation of CNS glycinetransporters, GlyTs (GlyT1 and GlyT2), plasma membrane proteins of neurons and astrocytes responsible for the completion of glycinergic transmission. Gene deletion studies have suggested that modification of glycine transporter activity may be beneficial in treating several human disorders, including neuromotor deficiencies (startle disease, myoclonus), and neuropathic pain. Indeed, mutations in the gene encoding GlyT2 can cause hyperekplexia in humans and congenital muscular dystonia type 2 in calves.

Our recent studies have contributed to the identification of a site in the extracellular vestibule of GlyT2 involved in cation selectivity and glycine transport coupling mechanism by bioinformatics tools and directed mutagenesis (in collaboration with Dr. Antonio Morreale (Bioinformatic Unit, CBMSO).
We are also interested in the study of GlyT2 trafficking as a fundamental mechanism in the control of glycinergic activity as it provides a rapid manner to modulate its activity. In this regard we have defined molecular mechanisms underlying constitutive and PKC-regulated trafficking trough GlyT2 recycles between the cell surface and the cell interior and the role of membrane rafts and protein kinase C-dependent ubiquitination in the process.

In addition we have reported a coordinated regulation of GlyT1 and GlyT2 by P2Y1R that may result in an increase of the inhibitory pathways over the excitatory pathways leading to anti-nociception.

We have recently identified a new dominant mutation in theGlyT2genein eight patients of hyperekplexia. The heterologous expression and characterization of the mutation (Y705C) allowed us to determine changes in traffic kingand biochemical properties and maturation of the mutant transporter.

 

Fig01-300 --------- Fig02-300
Genetic and structural analysis of theY705C (GlyT2) mutant in hyperekplexia patiens. A, Partial sequences of exon 15 from control and patient 1 DNAs, respectively. B, Molecular model ofGlyT2 showing the localization of Tyr-705 in transmembrane domain 11 (TM11).  

 

Co-localization of GlyT2 wild type (A) and mutation of the C-terminal lysine cluster of GlyT2, 4KR (B) withsyntaxin1A and syntenin-1 in transfected hippocampal neurons. Hippocampal neurons were transfected with wild type GlyT2 or with the 4KR mutant at 10 DIV. The cultures were stained for GlyT2 syntaxin1A and syntenin-1 specific antibodies.

     

 



Relevant publications:

  • Giménez, C., Pérez-Siles, G., Martínez-Villarreal, J., Arribas-González, E., Jiménez, E.,  Núñez, E., de Juan-Sanz, J., Fernández-Sánchez, E., García-Tardón, N., Ibáñez, I., Romanelli, V., Nevado, J., James, V.M., Topf., M., Thomas, R.H., Desviat, L.R., Aragón, C., Zafra, F., Rees, M.I., Lapunzina, P., Harvey, R.J., and  López-Corcuera, B.  (2012). A novel dominant hyperekplexia mutation Y705C alters trafficking and biochemical properties of the presynaptic glycine transporter GlyT2". J. Biol. Chem. 287:28986-9002.
  • de Juan-Sanz, J, Núñez, E, López-Corcuera, B and Aragón, C. (2013) “Constitutive Endocytosis and Turnover of the Neuronal Glycine Transporter GlyT2 Is Dependent on Ubiquitination of a C-Terminal Lysine Cluster. PLoS ONE 8(3): e58863.
  • Arribas-González, E., Alonso-Torres, P., Aragón, C. and López-Corcuera, B. (2013). Calnexin-assisted biogenesis of the neuronal glycine transporter 2 (GlyT2). PLoS One. 8(5):e63230
  • de Juan Sanz, J., Núñez, E., Villarejo-López, L., Pérez-Hernández, D., Rodríguez-Fraticelli, A., López-Corcuera, B., Vázquez, J. and Aragón, C. (2013). Na+/K+-ATPase is a new interacting partner for the neuronal glycine transporter GlyT2 that down-regulates its expresión in vitro and in vivo. J Neurosci. 33:14269-81.

 

Awards:

- Carmen Aragón. Académico Correspondiente de la Real Academia Nacional de Farmacia (9 de junio de 2011).

- Jaime de Juan-Sanz. Premio "Juan Abelló" (2012). Concurso científico anual de la Real Academia Nacional de Farmacia. Regulation of the glycinergic neurotransmission during inflammatory pain: A new pathway in the action of Prostaglandin E2 in the spinal cord. de Juan-Sanz, J., Núñez, E., López-Corcuera, B. and Aragón C.


 

Other activities:

- Pertenencia al Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER, grupo U751) del Instituto de Salud Carlos III desde 2007.
- Pertenencia al Grupo de Investigación «Implicación de los SistemasGlicinérgico y Glutamatérgico en Patologías del Sistema Nervioso Central» (Jefe del grupo: Cecilio Giménez) perteneciente al Instituto de Investigación Biosanitaria IdiPAZ desde noviembre 2010.



Doctoral Theses:

Jaime de Juan Sanz (2013). Estudio del tráfico intracelular del transportador neuronal de glicina GlyT2: Modulación por lipid rafts, ubiquitinación e interacción con Na/K ATPasa. Universidad Autónoma de Madrid. Directores: Carmen Aragón Rueda y Beatriz López Corcuera.

NOTE! This site uses cookies and similar technologies.

If you not change browser settings, you agree to it. Learn more

I understand

POLÍTICA DE COOKIES

¿Qué son las cookies?

Una cookie es un fichero que se descarga en su ordenador al acceder a determinadas páginas web. Las cookies permiten a una página web, entre otras cosas, almacenar y recuperar información sobre los hábitos de navegación de un usuario o de su equipo y, dependiendo de la información que contengan y de la forma en que utilice su equipo, pueden utilizarse para reconocer al usuario.

Tipos de cookies

A continuación, se realiza una clasificación de las cookies en función de una serie de categorías. No obstante es necesario tener en cuenta que una misma cookie puede estar incluida en más de una categoría.

  1. Tipos de cookies según la entidad que las gestione

    Según quien sea la entidad que gestione el equipo o dominio desde donde se envían las cookies y trate los datos que se obtengan, podemos distinguir:

    • Cookies propias: son aquéllas que se envían al equipo terminal del usuario desde un equipo o dominio gestionado por el propio editor y desde el que se presta el servicio solicitado por el usuario.
    • Cookies de terceros: son aquéllas que se envían al equipo terminal del usuario desde un equipo o dominio que no es gestionado por el editor, sino por otra entidad que trata los datos obtenidos través de las cookies. En el caso de que las cookies sean instaladas desde un equipo o dominio gestionado por el propio editor pero la información que se recoja mediante éstas sea gestionada por un tercero, no pueden ser consideradas como cookies propias.

  2. Tipos de cookies según el plazo de tiempo que permanecen activadas

    Según el plazo de tiempo que permanecen activadas en el equipo terminal podemos distinguir:

    • Cookies de sesión: son un tipo de cookies diseñadas para recabar y almacenar datos mientras el usuario accede a una página web. Se suelen emplear para almacenar información que solo interesa conservar para la prestación del servicio solicitado por el usuario en una sola ocasión (p.e. una lista de productos adquiridos).
    • Cookies persistentes: son un tipo de cookies en el que los datos siguen almacenados en el terminal y pueden ser accedidos y tratados durante un periodo definido por el responsable de la cookie, y que puede ir de unos minutos a varios años.

  3. Tipos de cookies según su finalidad

    Según la finalidad para la que se traten los datos obtenidos a través de las cookies, podemos distinguir entre:

    • Cookies técnicas: son aquéllas que permiten al usuario la navegación a través de una página web, plataforma o aplicación y la utilización de las diferentes opciones o servicios que en ella existan como, por ejemplo, controlar el tráfico y la comunicación de datos, identificar la sesión, acceder a partes de acceso restringido, recordar los elementos que integran un pedido, realizar el proceso de compra de un pedido, realizar la solicitud de inscripción o participación en un evento, utilizar elementos de seguridad durante la navegación, almacenar contenidos para la difusión de videos o sonido o compartir contenidos a través de redes sociales.
    • Cookies de personalización: son aquéllas que permiten al usuario acceder al servicio con algunas características de carácter general predefinidas en función de una serie de criterios en el terminal del usuario como por ejemplo serian el idioma, el tipo de navegador a través del cual accede al servicio, la configuración regional desde donde accede al servicio, etc.
    • Cookies de análisis: son aquéllas que permiten al responsable de las mismas, el seguimiento y análisis del comportamiento de los usuarios de los sitios web a los que están vinculadas. La información recogida mediante este tipo de cookies se utiliza en la medición de la actividad de los sitios web, aplicación o  lataforma y para la elaboración de perfiles de navegación de los usuarios de dichos sitios, aplicaciones y plataformas, con el fin de introducir mejoras en función del análisis de los datos de uso que hacen los usuarios del servicio.

Cookies utilizadas en nuestra web

La página web del CBMSO utiliza Google Analytics. Google Analytics es una herramienta sencilla y fácil de usar que ayuda a los propietarios de sitios web a medir cómo interactúan los usuarios con el contenido del sitio. Puede consultar más información sobre las cookies utilizadas por Google Analitycs en este enlace.

Aceptación de la Política de cookies

El Centro de Biología Molecular Severo Ochoa asume que usted acepta el uso de cookies si continua navegando al considerar que se trata de una acción consciente y positiva de la que se infiere el consentimiento del usuario. En tal sentido se le informa previamente de que tal conducta será interpretada en el sentido de que acepta la instalación y utilización de las cookies.

Ante esta información es posible llevar a cabo las siguientes acciones:

Cómo modificar la configuración de las cookies

Usted puede restringir, bloquear o borrar las cookies de cualquier página web, utilizando su navegador. En cada navegador la operación es diferente, aquí le mostramos enlaces sobre este particular de los navegadores más utilizados: