Jueves, 14 de Diciembre de 2017

 Neuropatología Molecular

    Función de los Lípidos en la Fisiología y Patología Neuronal

 

 

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María Dolores Ledesma

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Resumen de Investigación:

Nuestro laboratorio está interesado en comprender el papel que los lípidos juegan en la fisiología y patología neuronal con especial énfasis en su participación en la sinapsis. En los últimos años se ha avanzado mucho en el conocimiento de la maquinaria proteica que regula la transmisión sináptica. Sin embargo, se sabe mucho menos sobre la contribución de los lípidos a pesar de que la actividad de proteínas sinápticas esenciales está regulada por su unión a las membranas, de las que los lípidos son componentes mayoritarios. Además, la dinámica de membranas es la base para la transmisión de información. El hecho de que la mayoría de las lipidosis provocan defectos cognitivos y retardo mental es también un reflejo de la importancia de los lípidos en este proceso. Los lípidos que centran nuestros estudios son los esfingolípidos y el colesterol ya que, entre otras razones, son especialmente abundantes en neuronas y son capaces de formar plataformas de señalización.

 
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 La figura muestra los drásticos efectos que cambios en los niveles de esfingolípidos tienen en la sinapsis. El análisis por microscopía electrónica del hipocampo de ratones wild type y deficientes en la esfingomielinasa ácida pone en evidencia la reducción en el tamaño de los compartimentos pre y postsinápticos en los ratones mutantes que presentan altos niveles de esfingomielina y sus derivados.

 

 

Utilizamos como modelos experimentales ratones en los que enzimas que participan en el metabolismo de estos lípidos están alteradas genéticamente y que permiten realizar análisis in vivo. Los modelos con los que contamos actualmente son ratones deficientes en la esfingomielinasa ácida y en la Seladin 1 responsables del reciclaje de la esfingomielina y de la síntesis del colesterol, respectivamente. Estos ratones mimetizan enfermedades genéticas humanas como Niemann pick tipo A o desmosteroslosis que provocan severo retardo mental. Además, las alteraciones lipídicas que hemos encontrado en estos ratones (Crameri et al., EMBO J, 2006; Galvan et al., Mol. Biol. Cell., 2008) son parecidas a las que se encuentran en cerebros envejecidos. Esto abre la posibilidad de que nuestros resultados tengan implicación no sólo en la formación y mantenimiento de la sinapsis si no también en su declive funcional durante el envejecimiento. Esperamos por ello contribuir a entender enfermedades neurológicas de la infancia y también neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer.

 


Publicaciones relevantes:

A. Crameri, E. Biondi, K. Kuehnle, D. Lütjohann, K.M. Thelen, S. Perga,C.G. Dotti, R. M. Nitsch, M.D. Ledesma*, M. H. Mohajeri*.“Seladin-1/DHCR24 role in cholesterol biosynthesis, APP processing and Abgeneration in vivo”. (2006) EMBO J. 25:432-443. *corresponding authors

C. Galvan, P.G. Camoletto, F. Cristofani, P.P. Van Veldhoven, M.D Ledesma. “Anomalous surface distribution of GPI-anchored proteins in neurons lacking acid sphingomyelinase”. (2008) Mol. Biol. Cell. 19: 509-522.

P.G.Camoletto, H.Vara, L.Morando, E.Connell, F.P. Marletto, M.Giustetto, M.Sassoé-Pognetto, P.P.Van Veldhoven, M.D. Ledesma. "Synaptic vesicle docking: sphingosine regulates syntaxin1 interaction with Munc18" (2009) PLoS One 4(4): e5310.

M.D. Ledesma, M.G. Martin, C.G. Dotti. Lipid changes in the aged brain: effect on synaptic function and neuronal survival. (2012) Prog. Lipid Res. 51: 23-35

A.I. Arroyo, P.G. Camoletto, L. Morando, M. Sassoe-Pognetto, M. Giustetto, P.P. Van Veldhoven, E.H. Schuchman, M.D. Ledesma “Pharmacological reversion of sphingomyelin-induced dendritic spine anomalies in a mouse model for Niemann Pick disease type A”. (2014) EMBO Mol Med 6(3):398-413

E. Gabandé-Rodriguez, P. Boya, V. Labrador, C.G. Dotti, M.D. Ledesma. High sphingomyelin levels induce lysosomal damage and autophagy dysfunction in Niemann Pick disease type A. (2014) Cell Death & Diff. 21:864-875.

A. Franco-Villanueva, E. Fernández-López, E. Gabandé-Rodríguez, I. Bañón-Rodríguez, J.A. Esteban, I.M. Antón, M.D. Ledesma. WIP modulates dendritic spine actin cytoskeleton by transcriptional control of lipid metabolic enzymes. (2014) Hum. Mol. Genet. 15:4383-4395.


Tesis Doctorales:

Cristian Galván. “Participación de la esfingomielina y el colesterol en el establecimiento de la polaridad neuronal. Implicaciones en la enfermedad de Niemann Pick tipo A”. Universidad Nacional de Córdoba, Argentina. 2008.

Estefanía Fernández López. "Influencia de WIP en el citoesqueleto de actina y la composición lipídica de las espinas dendríticas". Universidad Autónoma Madrid. Junio 2013

Enrique Gabandé Rodríguez. "Alteraciones de la autofagia mediadas por la acumulación de esfingomielina en la enfermedad de Niemann Pick tipo A". Universidad Autónoma Madrid. Julio 2014


Patentes y modelos de Utilidad:

M.D.Ledesma, C.G.Dotti. Methods and compositions for treatment of Alzheimer’s disease by enhancing plasmin or plasmin-like activity”. No. 09/502,448/ 2000

A.I. Arroyo, P.G. Camoletto, M.D. Ledesma. Method for the treatment of Niemann Pick disease type A and related neurological disorders through the activation of neutral sphingomyelinase. Application number P201131297/ fecha prioridad: Julio 2011