Martes, 12 de Diciembre de 2017
Biología Celular e Inmunología
    Papel del remodelado de la matriz extracelular en el sistema cardiovascular

 


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Fernando Rodríguez Pascual

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Resumen de Investigación:

El concepto global sobre las funciones de la matriz extracelular ha evolucionado con el paso del tiempo desde una visión tradicional que la consideraba como la materia orgánica de relleno entre células y tejidos, a un modelo más sofisticado de biomaterial dinámico que además de servir de sostén de los tejidos, les proporciona sus propiedades de dureza y elasticidad, así como aporta puntos de interacción con receptores celulares o de control para la disponibilidad de determinados factores de crecimiento.

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La inhibición de las lisil oxidasas (LOX) induce la dilatación de la aorta ascendente y reduce la supervivencia en ratones Marfan. (A) El diámetro de la aorta ascendente se midió mediante ecocardiografía al inicio del experimento y tras 4 y 8 semanas de tratamiento con el inhibidor de LOX, B-aminopropionitrilo (BAPN), o placebo en ratones Marfan. Los valores son medias + SEM. *P<0.05. (B) Imágenes ecocardiográficas representativas de la aorta ascendente de ratones tratados con placebo o BAPN durante 8 semanas. Barra de escala equivale a 1 mm. Las flechas delimitan la posición de la aorta ascendente. (C) Morfología de aortas representativas de ratones tratados con placebo o BAPN. (D) Curva de supervivencia Kaplan-Meier mostrando una drástica reducción en la esperanza de vida de ratones tratados con BAPN.

 

 

 

 

 

Hoy en día es evidente que la síntesis y el ensamblaje de los componentes de la matriz extracelular es esencial para la homeostasis celular y tisular, y, por tanto, defectos o alteraciones en estos procesos se asocian con frecuencia al desarrollo de determinadas patologías, bien por defectos en las propiedades intrínsecas de la matriz, como ocurre en ciertas enfermedades del tejido conectivo como el síndrome de Marfán o el de Ehlers-Danlos, o bien en condiciones patológicas caracterizadas por un exceso de producción y deposición de componentes de matriz extracelular, un proceso denominado fibrosis que es común a diferentes enfermedades de carácter crónico, como la fibrosis pulmonar idiopática, la cirrosis hepática, la esclerosis sistémica o la nefroesclerosis, entre otras.

En vertebrados, donde el sistema circulatorio consiste en una bomba central (el corazón) y una red de tubos (la vasculatura) a través de los cuales la sangre circula de forma continúa, la matriz extracelular determina las propiedades biomecánicas de los tejidos vasculares y cardíacos. Los componentes principales de la matrix extracelular vascular, el colágeno y la elastina, se sintetizan y secretan al medio extracelular como formas solubles (tropocolágeno y tropoelastina) que son objeto de procesamiento para dar lugar a los complejos macromoleculares que constituyen la base de una enorme diversidad de estructuras derivadas de la matriz (fibras, microfibras, estructuras tipo red, etc.). La familia de enzimas de las lisil oxidasas catalizan la formación de entrecruzamientos covalentes en las fibras de colágeno y elastina y, de este modo, constituyen factores esenciales en el proceso de estabilización y maduración de la matriz extracelular. Nuestro grupo estudia los mecanismos moleculares que controlan la expresión y la actividad de las lisil oxidasas, así como su relevancia patofisiológica en el contexto de las enfermedades cardiovasculares, con interés particular en el síndrome de Marfán y en la fibrosis cardíaca asociada al infarto de miocardio. Mediante aproximaciones in vitro e in vivo, nuestro laboratorio analiza la contribución de esta familia de enzimas a las propiedades estructurales y funcionales de la matriz extracelular tanto en condiciones fisiológicas como patológicas, así como su validación como dianas terapeúticas con aplicación en clínica.


 

Publicaciones relevantes:

1. Matrix cross-linking lysyl oxidases are induced in response to myocardial infarction and promote cardiac dysfunction.

González-Santamaría J, Villalba M, Busnadiego O, López-Olañeta MM, Sandoval P, Snabel J, López-Cabrera M, Erler JT, Hanemaaijer R, Lara-Pezzi E, Rodríguez-Pascual F. Cardiovasc Res. 2016 Jan 1;109(1):67-78. doi: 10.1093/cvr/cvv214. Epub 2015 Aug 10. PubMed PMID: 26260798.

2. Origin and evolution of lysyl oxidases.
Grau-Bové X, Ruiz-Trillo I, Rodriguez-Pascual F. Sci Rep. 2015 May 29;5:10568. doi: 10.1038/srep10568. PubMed PMID: 26024311; PubMed Central PMCID: PMC4448552.

3. Elevated expression levels of lysyl oxidases protect against aortic aneurysm progression in Marfan syndrome.
Busnadiego O, Gorbenko Del Blanco D, González-Santamaría J, Habashi JP, Calderon JF, Sandoval P, Bedja D, Guinea-Viniegra J, Lopez-Cabrera M, Rosell-Garcia T, Snabel JM, Hanemaaijer R, Forteza A, Dietz HC, Egea G, Rodriguez-Pascual F. J Mol Cell Cardiol. 2015 Aug;85:48-57. doi: 10.1016/j.yjmcc.2015.05.008. Epub 2015 May 16. PubMed PMID: 25988230.

4. Vascular smooth muscle cell phenotypic changes in patients with Marfan syndrome.
Crosas-Molist E, Meirelles T, López-Luque J, Serra-Peinado C, Selva J, Caja L, Gorbenko Del Blanco D, Uriarte JJ, Bertran E, Mendizábal Y, Hernández V, García-Calero C, Busnadiego O, Condom E, Toral D, Castellà M, Forteza A, Navajas D, Sarri E, Rodríguez-Pascual F, Dietz HC, Fabregat I, Egea G. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015 Apr;35(4):960-72. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.304412. Epub 2015 Jan 15. PubMed PMID: 25593132.

5. LOXL4 is induced by transforming growth factor β1 through Smad and JunB/Fra2 and contributes to vascular matrix remodeling.
Busnadiego O, González-Santamaría J, Lagares D, Guinea-Viniegra J, Pichol-Thievend C, Muller L, Rodríguez-Pascual F. Mol Cell Biol. 2013 Jun;33(12):2388-401. doi: 10.1128/MCB.00036-13. Epub 2013 Apr 9. PubMed PMID: 23572561; PubMed Central PMCID: PMC3700097.