Miércoles, 13 de Diciembre de 2017

 Virología y microbiología

    Estructura del mRNA y control traduccional en sistemas biológicos

 

 


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Iván Ventoso

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Resumen de Investigación:

Para poder sobrevivir y adapatarse al medio, los seres vivos deben de responder adecuadamente al estrés endógeno y ambiental. En nuestro laboratorio estudiamos cómo las células de los mamíferos responden al estrés mediante la adaptación de las eficiencias de traducción de sus mRNA (traductoma), e intentamos identificar los elementos en cis (secuencias y estructuras) en los mRNAs y los factores de iniciación de la traducción (eIFs) que participan en este proceso.

fig01.300px  El estrés induce la fosforilación e inactivación del factor de traducción eIF2 y el consiguiente bloqueo general del traductoma (definido como el conjunto de mRNAs que se están traduciendo). La traducción de un grupo pequeño de mRNA implicados en la respuesta al estrés se mantiene o incluso se activa durante el estrés. En esta reprogramación traduccional participan factores de iniciación alternativos como el eIF2A, cuyo papel estamos estudiando en el laboratorio. Algunos mRNA de Alphavirus son capaces de traducir eficientemente en estas condiciones gracias a la presencia de estructuras de RNA específicas (stem-loops) que probablemente tengan su contrapartida en algunos mRNA celulares de respuesta a estrés.
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  Modelo de funcionamiento de las estructuras DLP (downstream stem loop) en algunos ARNm virales. La estructura DLP (naranja) se posiciona sobre la cara en contacto con el solvente de la subunidad ribosómica 40S (gris), ralentizando su avance a modo de tope y permitiendo que el codón de iniciación se coloque en el sitio P para iniciar la tradución.

También estudiamos cómo algunos virus han evolucionado para adaptar la traducción de sus mRNA a estas situaciones de estrés en las células y tejidos que infectan, lo que aporta valiosa información sobre las relaciones funcionales entre la respuesta al estrés y los sistemas antivirales en mamíferos. También nos está permitiendo entender mejor las interacciones dinámicas entre virus y hospedador que gobiernan la evolución, el tropismo, la patogenia viral y la dispersión geográfica de los virus. Estudiamos fundamentalmente dos sistemas biológicos:

 

• La infección de células en cultivo y animales por Arbovirus (ej. Sindbis).

• La respuesta al estrés de retículo (UPR) en células y en ratones.

Combinamos la bioquímica, la genética molecular, el análisis estructural de RNA y las técnicas de análisis masivo (translatomics), junto con la bioinformática y la biología de sistemas para abordar las preguntas de un modo integrado que permita formular predicciones sobre la respuesta fisiológica de los sistemas que estudiamos.

 

 

Un posible escenario para explicar cómo los Alfavirus han evolucionado para ampliar su rango de hospedadores a partir de formas primitivas. Solamente los vertebrados poseen el sistema antiviral PKR-eIF2, de modo que la adquisición de una estructura DLP en los mRNA de un Alphavirus ancestral, que inicialmente sólo infectaba insectos, pudo permitir su salto a los vertebrados y la consiguiente dispersión geográfica. En la actualidad, los Alphavirus pueden traducir sus proteínas de un modo convencional (dependiente de eIF2) cuando infectan insectos, y de un modo no convencional (independiente de eIF2) cuando infectan vertebrados gracias a la función de la estructura DLP.    fig03.300px   

 

 


 Publicaciones relevantes:

Ventoso I (2012). Adaptive changes in alphavirus mRNA translation allowed colonization of vertebrate hosts. J. Virol. 86 (17): 9484-94.

Ventoso I, Kochetov A, Montaner D, Dopazo J and Santoyo J (2012). Extensive translatome remodeling during RE stress response in mammalian cells. Plos One 7(5): e35915.

Toribio R & Ventoso I (2010). Inhibition of host translation by virus infection in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A. 107: 9837-42.

Ventoso I, Sanz MA, Molina S, Berlanga JJ, Carrasco L, and Esteban M (2006). Translational resistance of late alfavirus mRNA to eIF2a phosphorylation: a strategy to overcome the antiviral effect of protein kinase PKR. Genes Dev. 20: 87-100.

Ventoso I, Blanco R, Perales C, Carrasco L (2001). HIV-1 protease cleaves eukaryotic initiation factor 4G and inhibits cap-dependent translation. Proc Natl Acad Sci U S A. 98(23): 12966-71.

 


 

Tesis doctorales:

 René Toribio López. Cambios Traduccionales que regulan la interacción virus hospedador. Implicación en el desarrollo de virus oncolíticos. Dpto. Biología Molecular. UAM 2010. Sobresaliente Cum Laude