Sábado, 18 de Agosto de 2018

Neuropatología Molecular

    Mecanismos de plasticidad sináptica y contribución a la función cognitiva

 

 

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José Antonio Esteban

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Resumen de Investigación:

Un aspecto fundamental de la biología de las neuronas es la plasticidad sináptica. Las conexiones sinápticas entre neuronas son altamente dinámic as. Este continuo remodelado de las sinapsis es crítico para el establecimiento y la maduración de los circuitos neuronales en el cerebro, y además para la memoria y el aprendizaje. Por otra parte, múltiples enfermedades neurológicas (como la esquizofrenia, varias formas de retraso mental o la enfermedad de Alzheimer) se han correlacionado con defectos en la plasticidad sináptica. La investigación en el laboratorio está centrada en los procesos moleculares y celulares responsables de la plasticidad sináptica. De esta forma pretendemos entender cuáles son los mecanismos básicos subyacentes en el desarrollo cerebral, aprendizaje y memoria.

Investigaciones recientes en varios laboratorios, incluido el nuestro, han determinado que el transporte de receptores de neurotransmisor en las sinapsis es un componente fundamental de la plasticidad sináptica. En concreto, nuestro grupo de investigación ha realizado estudios pioneros sobre la regulación de la inserción e internalización de receptores de glutamato en las sinapsis del hipocampo. El trabajo en el laboratorio se organiza en torno a tres líneas fundamentales:

 1) Identificación de las cascadas de señalización celular que median el transporte de receptores y su inserción en las sinapsis.

 2) Identificación de la maquinaria celular que dirige el movimiento y la direccionalidad del transporte en las sinapsis.

 3) Análisis de posibles alteraciones en los mecanismos de plasticidad sin áptica asociadas a enfermedades cognitivas.

Una aproximación experimental fundamental en el laboratorio es la expresión de receptores recombinantes y proteínas reguladoras marcadas con GFP en secciones de hipocampo, utilizando técnicas de electrofisiología e “imaging” como ensayos funcionales. El laboratorio cuenta con una fuerte vocación multidisciplinar, que consideramos es esencial para entender cómo moléculas individuales contribuyen al funcionamiento de las neuronas en el cerebro.


Selección de publicaciones recientes:

  • Palenzulea R, Gutiérrez Y, Draffin J, Lario A, Benoist M, Esteban JAMAP1B light chain modulates synaptic transmission via AMPA receptor intracellular trappingJ Neurosci 37, 9945-9963, 2017.

  • Knafo S, Esteban JAPTEN: local and global modulation of neuronal function in health and diseaseTrends Neurosci 40, 22-30, 2017.

  • Knafo S, Sánchez-Puelles C, Palomer E, Delgado I, Draffin JE, Mingo J, Wahle T, Kaleka K, Mou L, Pereda-Perez I, Klosi E, Faber EB, Champan HM, Lozano-Montes L, Ortega-Molina A, Ordóñez-Gutiérrez L, Wandosell F, Viña J, Dotti CG, Hall RA, Pulido R, Gerges NZ, Chan AM, Spaller MR, Serrano M, Venero C, Esteban JAPTEN recruitment controls synaptic and cognitive function in Alzheimer's modelsNat Neurosci 19, 443-453, 2016.
    Science Signaling ¦ EDITORS' CHOICE

  • Fernández-Monreal M, Sánchez-Castillo C, Esteban JA. APPL1 gates long-term potentiation through its plekstrin homology domain. J Cell Sci 129, 2793-2803, 2016.

  • Brachet A, Norwood S, Brouwers JF, Palomer E, Helms JB, Dotti CG, Esteban JA. LTP-triggered cholesterol redistribution activates Cdc42 and drives AMPA receptor synaptic delivery. J Cell Biol 208, 791-806, 2015.

    Access the recommendation on F1000Prime

  • Benoist M, Palenzuela R, Rozas C, Rojas P, Tortosa E, Morales B, González-Billault C, Avila J, Esteban JA. MAP1B-dependent Rac activation is required for AMPA receptor endocytosis during long-term depression. EMBOJ 32:2287-2299, 2013.
  • Fernández-Monreal M, Brown TC, Royo M, Esteban JA. The balance between receptor recycling and trafficking toward lysosomes determines synaptic strength during long-term depression. J Neurosci 32:13200-13205, 2012.
  • Knafo S, Venero C, Sánchez-Puelles C, Pereda-Peréz I, Franco A, Sandi C, Suárez LM, Solís JM, Alonso-Nanclares L, Martín ED, Merino-Serrais P, Borcel E, Li S, Chen Y, Gonzalez-Soriano J, Berezin V, Bock E, DeFelipe J, Esteban JA. Facilitation of AMPA receptor synaptic delivery as a molecular mechanism for cognitive enhancement. PLoS Biology 10, doi:10.1371/journal.pbio.1001262, 2012.
    NATURE | RESEARCH HIGHLIGHTS
  • Jurado S, Benoist M, Lario A, Knafo S, Petrok CN and Esteban JA. PTEN is recruited to the postsynaptic terminal for NMDA receptor-dependent long-term depression. EMBOJ 29:2827-2840, 2010.
  • Arendt KL, Royo M, Férnandez-Monreal M, Knafo S, Petrok CN, Martens JR and Esteban JA. PIP3 controls synaptic function by maintaining AMPA receptor clustering at the postsynaptic membrane. Nat Neurosci 13:36-44, 2010.

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