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Miércoles, 19 de Septiembre de 2018

Desarrollo y Regeneración

     Morfogénesis y diferenciación del Sistema Nervioso Central en vertebrados

 

 

 FotoGrupo2017

 


Paola Bovolenta

Ccompogrupo

CListado

 

Resumen de Investigación:

Nuestra investigación pretende definir los mecanismos que controlan el desarrollo temprano del sistema nervioso de los vertebrados, centrándose principalmente en el sistema visual y en aquellos aspectos que puedan ayudar a determinar las causas de malformaciones congénitas del ojo, o que están relacionadas con el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. Nuestros principales objetivos son:

Entender la coordinación existente entre la regionalización y la morfogénesis del prosencéfalo. Existen evidencias de que las señales responsables de determinar el destino celular durante la formación del prosencéfalo, son las mismas que actúan como fuerzas motrices necesarias para su morfogénesis. Explotando las ventajas que ofrecen los embriones de pez teleósteo y de pollo, estamos estudiando si las diferencias en polaridad y en cohesión celular entre las distintas regiones del prosencéfalo son las fuerzas motrices necesarias para su morfogénesis. Véase también [link Florencia Cavodeassi] para obtener más información.

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Fig. 1. Embrión de pollo a estadio de gastrula donde las células mediales del borde neural anterior has sido marcadas con DiI (rojo) y DiO (verde)

Fig. 2. Sección de un ojo de ratón de estadio E13 inmuno-teñido con un anticuerpo que marca las células ganglionares de la retina.
 
 
 
 

Definir las redes transcripcionales responsables de la regionalización del prosencéfalo. Muchos factores de transcripción (FT) fundamentales para el desarrollo del ojo se expresan en todo el prosencéfalo, indicando que deben existir mecanismos que permitan diversificar sus funciones, regionalizando así el prosencéfalo. Utilizando un enfoque multidisciplinario y centrándonos en Six3 y Six6, dos FT fundamentales para la especificación del prosencéfalo, hemos demostrado que estos mecanismos incluyen unos niveles de expresión distintos entre los dominios prosencefalicos, junto a la integración de estos FT en diferentes redes transcripcionales. Utilizando métodos similares, en colaboración con investigadores del CABD (CSIC-UPO, Sevilla), estamos ampliando estos estudios para reconstruir las redes transcripcionales necesarias para la especificación del prosencéfalo.

Entender como la señalización de Shh contribuye al desarrollo del ojo y de su conexiones. La señalización de Shh es fundamental para la regionalización del ojo, la diferenciación de las células ganglionares de la retina (RGC) y posteriormente para el crecimiento de sus axones. Ahora queremos determinar cómo nuevos componentes de esta vía, Cdon y Boc, regulan la respuesta y la difusión de Shh en el sistema visual, y definir cómo Shh se transporta y se secreta en las RGC, estableciendo si este mecanismo difiere de aquello establecido para las células epiteliales de Drosophila (en colaboración con [link I. Guerrero])

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Fig. 3. Embrión de pez zebra donde el ojo esta compuesto por células del huésped y por células transplantadas desde de un pez donante marcado con EGFP. l, lente; r, retina.

Fig. 4. Retina en una preparación abierta electroporada con un plasmido para marcar con EGFP las células ganglionares de la retina.

Fig. 5. Embrión de pez medaka de estadio 21 hibridado in toto con marcadores específicos de retina (Rx3, rojo) y telencefalo (Fgf8, marron)

 

Analizar el papel de SFRP1 en enfermedades neurodegenerativas. Las “Secreted Frizzled Related Proteins” son moduladores de la vía de señalización de Wnt y actúan como reguladores de la actividad de metaloproteasas. De hecho, hemos demostrado que SFRP1/2 modulan negativamente ADAM10, una metaloproteasa responsable de la proteólisis de múltiples sustratos incluyendo la proteína precursora amiloide, N-cadherina, moléculas guía axonal y mediadores de la inflamación. El procesamiento incorrecto de algunas de estas moléculas está asociado al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer o las distrofias retinianas. Estamos analizando el impacto de la pérdida o ganancia de función de SFRP1 en la progresión de estas enfermedades, utilizando distintos enfoques funcionales en ratón. Además, en colaboración con otros miembros del CIBERER estamos interesados ​​en entender las causas de otra patología neurodegenerativa, la enfermedad de Lafora.


 

Publicaciones relevantes:

  • Rodríguez, J., Esteve, P., Weinl, C., Ruiz, J.M., Fermin Y., Trousse, F., Dwivedy A, HoltC.E. and Bovolenta P. (2005)SFRP1 regulates the growth of retinal ganglion cell axons through the Fz2 receptor. Nat Neurosci. 8, 1301-1309. (News and Views 8, 1281-1282)
  • Sánchez-Camacho C. and Bovolenta P. (2008) Autonomous and non-autonomous Shh signalling mediate the in vivo growth and guidance of mouse retina ganglion cell axons. Development, 135, 3531-3540(cover caption article and Highlighs “In this issue”)
  • EsteveP., Sandonìs A., Cardozo M.,Malapeira J., Ibañez C.,Crespo I., Marcos S., Gonzalez-Garcia S., Toribio M.L., Arribas J., ShimonoA., Guerrero I.and Bovolenta P. (2011). Sfrps act as negative modulators of ADAM10 to regulate retinal neurogénesis. Nat. Neurosci. 14, 562-569. (Selected in The Faculty of 1000)
  • Beccari L., Conte I*, Cisneros E.* and Bovolenta P. (2012) Sox2-mediated differential activation of Six3.2 contributes to forebrain patterning. Development. 139, 151-164.
  • Sanchez-Arrones, L.*, Nieto-Lopez, F.*, Sanchez-Camacho, C., Carreres M.I., Herrera, E., Okada, A. and Bovolenta, P. (2013) Shh/Boc signaling is required for sustained generation of ipsilateral-projecting ganglion cells in the mouse retina. J. Neurosci. 33, 8596-8607. (Featured article). *Equally contributing.
  • Cardozo M., Sánchez-Arrones L., Sandonis A., Sánchez-Camacho C., Gestri G., Wilson SW, Guerrero, I. and Bovolenta P. (2014) Cdon acts as a Hh decoy receptor during proximal-distal patterning of the optic vesicle. Nat Commun. . 2014 Jul 8;5:4272.

Premios:

- Prize “Fundaluce”. 2009.
- FENS Comunication/Publication Commitee. 2009-present.
- Scientific Commitee, Telethon Combatti la Distrofia Muscolare e altre Malattie Genetiche, Italy 2006-2009.
- Selección “LS4–Neurosciences” European Research Council (ERC) Starting Grants. (2007-2010).

Tesis doctorales:

1. Los proteoglicanos como moduladores de guía axonal. Isabel Fernaud-Espinosa. Facultad de Ciencias, Universidad Complutense de Madrid. Octubre, 1996. Sobresaliente Cum Laude

2. Expresión, función e interacciones moleculares de Six6 y Six3 durante la morfogénesis del ojo en vertebrados. Javier López-Ríos Moreno. Facultad de Ciencias, Universidad Autónoma de Madrid. Julio, 2002. Sobresaliente Cum Laude

3. Modulación de la diferenciación y de la guía axonal en células ganglionares de la retina por SFRP1. Josana Rodríguez Sánchez. Facultad de Ciencias, Universidad Autónoma de Madrid. Febrero de 2005. - Sobresaliente Cum Laude

4. Estudio de la función de BMP7 en la formación del disco óptico. Julián Morcillo García. Facultad de Ciencias, Universidad Autónoma de Madrid. 16 Septiembre, 2008. Sobresaliente Cum Laude

5. Estudio de la función de Sfrp5 en el desarrollo del ojo y del techo óptico en el pez medaka. José Maria Ruiz. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid. Lectura en 17 de Abril de 2009. Sobresaliente Cum Laude.

6. Estudio del control transcripcional de los genes Six en vertebrados. Leonardo Beccari. Facultad de Ciencias, Universidad Autónoma de Madrid. Lectura 19 de Mayo 2011. Sobresaliente Cum Laude.

7. Generation of a medaka model for the Microphthalmia with linear skin lesion syndrome. Alessia Indrieri. European School of Molecular Medicine, Napoli, Italia. External co-supervisor (Supervisor: Prof. Brunella Franco). Lectura 14 Abril, 2011

8. Análisis de la función de Boc y Cdo durante el establecimiento de las conexiones retino-tectales en peces teleósteos. Marcos Cardozo. Facultad de Ciencias, Universidad Autónoma de Madrid. . Lectura 26 Abril, 2013. Sobresaliente Cum Laude.

9. Función de Sfrp1 y Sfrp2 en el desarrollo de la corteza cerebral. Inmaculada Crespo. Facultad de Ciencias, Universidad Autónoma de Madrid. En desarrollo

10. Estudio de la función de la señalización mediada por Shh durante la formación de las vías visuales en vertebrados. Francisco Nieto. Facultad de Ciencias, Universidad Autónoma de Madrid. En desarrollo.

11. Caracterización del Sistema Nervioso Central en modelos animales de enfermedad de Lafora. Lara Trio Duran. Facultad de Ciencias, Universidad Autónoma de Madrid. Co-Dirección: Prof. S. Rodríguez de Córdoba, CIB-CSIC. En desarrollo.


Patentes:

 “Efecto mitógeno de Sonic hedgehog (Shh) sobre precursores de oligodendrocitos y su uso en enfermedades desmielinizantes”. nº 200600697.

“Método de diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer que emplea Sfrp1 como biomarcador". nº 201130560.

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