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Miércoles, 19 de Septiembre de 2018
Biología Celular e Inmunología
          Desarrollo del sistema linfohematopoyético humano

 

 


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María Luisa Toribio García

 

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APublications

 

 

Resumen de Investigación:

     Nuestro interés es entender los mecanismos que determinan el compromiso de los progenitores hematopoyéticos humanos al linaje de linfocitos T en el timo, con dos objetivos principales: 1) descifrar modificaciones del programa madurativo de los progenitores intratímicos que conducen a la generación de una leucemia linfoblástica aguda de células T (TALL) y 2) caracterizar las alteraciones del microambiente tímico asociadas a la involución del timo dependiente de la edad, los efectos iatrogénicos y/o la aplasia tímica, que deben ser el foco de nuevas estrategias regenerativas. El objetivo final es identificar las dianas moleculares óptimas para desarrollar terapias específicas y obtener la prueba de concepto de su eficacia en modelos preclínicos in vivo, para su posterior traslado a la clínica.

 

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Figura-1: Expresión del ligando de Notch DLL1 en amígdala humana. DLL1: ligando delta-like 1. GC: centro germinal.

 

     Nuestras aproximaciones genéticas de pérdida y ganancia de función,en combinación con ensayos de diferenciación celular y modelos de enfermedad en ratones humanizados, demuestran la participación esencial de Notch1 en el desarrollo fisiológico y patológico de las células T humanas, así como su función reguladora de la homeostasis y el envejecimiento de las células epiteliales tímicas. La regulación espaciotemporal de la señalización mediada por Notch genera nichos intratímicos discretos selectivos para distintos linajes hematopoyéticos, y controla la disminución de la funcionalidad del estroma tímico asociada a la edad y, por tanto, la aparición de inmunosenescencia. Hemos identificado diversas dianas moleculares de Notch1 que participan en: 1) la expansión de células pre-T normales y patológicas, 2) las interacciones entre células pre-leucémicas y el microambiente de la médula ósea, que son esenciales para el inicio y la progresión de la T-ALL, y 3) la involución del timo asociada a la edad. Nuestros datos ponen de manifiesto la importancia de la manipulación de las dianas de Notch identificadas como una prometedora estrategia terapéutica frente a la T-ALL y la inmunosenescencia.

    

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Figura-2: Análisis de la progresión tumoral in vivo en un modelo de xenotrasplante de células primarias de leucemia T-ALL humana modificadas genéticamente para expresar la proteína luciferasa.

 

 


 

Últimas publicaciones (clic sobre el nombre de la revista para abrir el artículo):

- García-León MJ, Fuentes P, de la Pompa JL and Toribio ML. Dynamic regulation of Notch1 activation and Notch ligand expression in human thymus developmentDevelopment 2018;145(16).

- García-Peydró M, Fuentes P, Mosquera M. García-León MJ, Alcain J, Rodríguez A, García de Miguel P, Menéndez P, Weijer K, Spits H, Scadden DT, Cuesta-Mateos C, Muñoz-Calleja C, Sánchez-Madrid F and Toribio ML. The NOTCH1-CD44 axis drives pathogenesis in a T-cell acute lymphoblastic leukemia modelThe Journal of Clinical Investigation 2018;128(7):2802-2818.

- Robles-Valero J, Lorenzo-Martín LF, Menacho-Márquez M, Fernández-Pisonero I, Abad A, Camós M, Toribio ML, Espinosa L, Bigas A, Bustelo XR. A Paradoxical Tumor-Suppressor Role for the Rac1 Exchange Factor Vav1 in T Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancer Cell 2017;32(5):608-623.

- Martín-Gayo E, González-García S, García-León MJ, Murcia-Ceballos A, Alcain J, García-Peydró M, Allende L, de Andrés B, Gaspar ML, Toribio ML. Spatially restricted JAG1-Notch signaling in human thymus provides suitable DC development niches. The Journal of Experimental Medicine 2017;214(11):3361-3379.

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- Sánchez-Díaz R, Blanco-Dominguez R, Lasarte S, Tsilingiri K, Martín-Gayo E, Linillos-Pradillo B, de la Fuente H, Sánchez-Madrid F, Nakagawa R, Toribio ML, Martín P.Thymus-derived Treg cell development is regulated by C-type-lectin-mediated BIC/miRNA155 expression. Molecular and Cellular Biology 2017;37(9).

Tremblay CS, Brown FC, Collett M, Saw J, Chiu SK, Sonderegger SE, Lucas SE, Alserihi R, Chau N, Toribio ML, McCormack MP, Chircop M, Robinson PJ, Jane SM, Curtis DJ. Loss-of-function mutations of Dynamin 2 promote T-ALL by enhancing IL-7 signalling. Leukemia 2016;30(10):1993-2001. 

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- Ogando J, Tardáguila M, Díaz-Alderete A, Usategui A, Miranda-Ramos V, Martínez-Herrera DJ, de la Fuente L, García-León MJ, Moreno MC, Escudero S, Cañete JD, Toribio ML, Cases I, Pascual-Montano A, Pablos JL, Mañes S. Notch-regulated miR-223 targets the aryl hydrocarbon receptor pathway and increases cytokine production in macrophages from rheumatoid arthritis patients. Scientific Reports 2016;6:20223.

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- Domínguez-Soto A, de las Casas-Engel M, Bragado R, Medina-Echeverz J, Aragoneses-Fenoll L, Martín-Gayo E, van Rooijen N, Berraondo P, Toribio ML, Moro MA, Cuartero I, Castrillo A, Sancho D, Sánchez-Torres C, Bruhns P, Sánchez-Ramón S, Corbí AL. Intravenous immunoglobulin promotes antitumor responses by modulating macrophage polarization. Journal of Immunology 2014;193(10):5181-9.

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- Rubio R, Gutierrez-Aranda I, Sáez-Castillo AI, Labarga A, Rosu-Myles M, Gonzalez-Garcia S, Toribio ML, Menendez P, Rodriguez R. The differentiation stage of p53-Rb-deficient bone marrow mesenchymal stem cells imposes the phenotype of in vivo sarcoma development. Oncogene 2013;32(41):4970-80.

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- Zenatti PP, Ribeiro D, Li W, Zuurbier L, Silva MC, Paganin M, Tritapoe J, Hixon JA, Silveira AB, Cardoso BA, Sarmento LM, Correia N, Toribio ML, Kobarg J, Horstmann M, Pieters R, Brandalise SR, Ferrando AA, Meijerink JP, Durum SK, Yunes JA, Barata JT. Oncogenic IL7R gain-of-function mutations in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia. Nature Genetics 2011;43(10):932-9.

- Esteve P, Sandonìs A, Cardozo M, Malapeira J, Ibañez C, Crespo I, Marcos S, Gonzalez-Garcia S, Toribio ML, Arribas J, Shimono A, Guerrero I, Bovolenta P. SFRPs act as negative modulators of ADAM10 to regulate retinal neurogenesis. Nature Neuroscience 2011;14(5):562-9.

- Puig-Kröger A, Aguilera-Montilla N, Martínez-Nuñez R, Domínguez-Soto A, Sánchez-Cabo F, Martín-Gayo E, Zaballos A, Toribio ML, Groner Y, Ito Y, Dopazo A, Corcuera MT, Alonso Martín MJ, Vega MA, Corbí AL. The novel RUNX3/p33 isoform is induced upon monocyte-derived dendritic cell maturation and downregulates IL-8 expression. Immunobiology 2010;215(9-10):812-20.

- Martín-Gayo E, Sierra-Filardi E, Corbí AL, Toribio ML. Plasmacytoid dendritic cells resident in human thymus drive natural Treg cell development. Blood 2010;115(26):5366-75.

- Van Vlierberghe P, Palomero T, Khiabanian H, Van der Meulen J, Castillo M, Van Roy N, De Moerloose B, Philippé J, González-García S, Toribio ML, Taghon T, Zuurbier L, Cauwelier B, Harrison CJ, Schwab C, Pisecker M, Strehl S, Langerak AW, Gecz J, Sonneveld E, Pieters R, Paietta E, Rowe JM, Wiernik PH, Benoit Y, Soulier J, Poppe B, Yao X, Cordon-Cardo C, Meijerink J, Rabadan R, Speleman F, Ferrando A. PHF6 mutations in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Nature Genetics 2010;42(4):338-42.

- González-García S, García-Peydró M, Martín-Gayo E, Ballestar E, Esteller M, Bornstein R, de la Pompa JL, Ferrando AA, Toribio ML. CSL-MAML-dependent Notch1 signaling controls T lineage-specific IL-7R{alpha} gene expression in early human thymopoiesis and leukemia. The Journal of Experimental Medicine 2009;206(4):779-91.

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 Tesis doctorales:

Fátima Bayón Calderón. "Impact of oncogenic IL-7R signalling on autophagy and its role in T-ALL". Facultad de Ciencias. Universidad Autónoma de Madrid. En desarrollo.

Alba Murcia Ceballos. "Moduladores y efectores de la señalización por Notch1 en el desarrollo de los linfocitos T y en leucemia: nuevas terapias dirigidas frente a la T-ALL". Facultad de Ciencias. Universidad Autónoma de Madrid. En desarrollo.

Olga Lancho Medina. "Estudio de la función de SFRP1 en la ontogenia de los linfocitos T y en la patogenia de la leucemia T linfoblástica aguda". Facultad de Ciencias. Universidad Autónoma de Madrid. Julio 2017. Sobresaliente cum laude.

- Mª Jesús García León. "Expression and functional analysis of the Notch signalling pathway within the thymus microenvironment". Facultad de Ciencias. Universidad Autónoma de Madrid. Enero 2016. Sobresaliente cum laude.

Marta Mosquera Sáiz. "Estudio de la contribución de la vía de Notch1 y sus efectores moleculares a la patogénesis de la leucemia T linfoblástica aguda (T-ALL)"Facultad de Ciencias. Universidad Autónoma de Madrid. Julio 2015. Sobresaliente cum laude.

- Sara González García. "Cooperación funcional de Notch1 e IL-7R en el desarrollo de los linfocitos T humanos y en la fisiopatología de la leucemia T linfoblástica aguda". Facultad de Ciencias. Universidad Autónoma de Madrid. Junio 2011. Sobresaliente cum laude.

Enrique Martín Gayo. "Función tolerogénica, origen y diferenciación de las células dendríticas plasmacitoides residentes en el timo humano". Facultad de Ciencias. Universidad Autónoma de Madrid. Diciembre 2010. Sobresaliente cum laude.

 


 

 Patentes:

- ”Aplicación terapéutica de agentes inhibidores de CD44 frente a la leucemia linfoblástica aguda (ALL) humana” (Patente ES201231274). María Luisa Toribio, Marina García Peydró y Francisco Sánchez Madrid. N. de solicitud: PCT/ES2013/070576. País de prioridad: Todos. Fecha de prioridad: 2013. Entidad titular: UAM y CSIC.

- “Tratamiento terapéutico de leucemias linfoblásticas agudas T y B y linfomas humanos por inhibición del receptor de interleuquina-7 (IL-7R)”. María Luisa Toribio, Marina García Peydró, Sara González García, Patricia Fuentes y Juan Alcain. N. de solicitud: PCT/ES2013/070923. País de prioridad: Todos. Fecha de prioridad: 2013. Entidad titular: CSIC. 

- "Pre-receptor de las células T (Pre-TCR): Caracterización y regulación de su expresión y función durante el desarrollo de las células T en humanos". María Luisa Toribio García, Graciela Carrillo Rosales, Almudena Rodríguez Ramiro, Yolanda Rodríguez Carrasco y Virginia García de Yébenes Mena. N. de solicitud: PCT/ES02/00387. País de prioridad: EU/USA. Fecha de prioridad: 2002. Entidad titular: CSIC.

 

 

 

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