Sábado, 16 de Diciembre de 2017
Biología Celular e Inmunología
             Mecanismo de asociación de HLA-B27 con espondiloartropatías

 

 

 
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José Antonio López de Castro

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Resumen de Investigación:

El papel patogénico de HLA-B27 en espondilitis anquilosante (AS) es un problema mayor en la inmunopatología del MHC. El peptidoma es crucial porque determina la especificidad inmunológica de HLA-B27, su plegamiento y estabilidad. De acuerdo a esta idea, ERAP1, una aminopeptidasa del retículo endoplásmico que recorta péptidos para su unión óptima a MHC-I, está también asociada con AS. En los dos últimos años hemos analizado, usando espectrometría de masas comparativa, el papel del proteasoma y de ERAP1 en configurar los peptidomas de HLA-B27 y de HLA-A68, que comparte con HLA-B27 algunas características significativas de unión peptídica. El peptidoma de HLA-A68 resistente a inhibidores de proteasoma reveló que éstos no consiguen una inhibición total, alterando sustancialmente los patrones de especificidad hidrolítica. Sin embargo, dichas alteraciones no conllevan una expresión aumentada de epítopos que podrían ser destruidos por un proteasoma intacto. Más bien, ante una inhibición incompleta del proteasoma, el procesamiento post-protseaómico de proteínas parcialmente degradadas parece ser responsable de una restitución substancial del peptidoma de MHC-I. En relación a ERAP1, hemos demostrado, por primera vez in vivo, una influencia muy extensa de las variantes naturales de esta enzima en el peptidoma de HLA-B27. El mecanismo es una alteración dependiente de alotipo en el balance entre la generación y la destrucción de epítopos. El polimorfismo de ERAP1 asociado con susceptibilidad a AS implica un aumento en la actividad enzimática. El polimorfismo protector, conlleva una actividad disminuida, un peptidoma subóptimo y menor estabilidad de HLA-B27.

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Localización del polimorfismo natural de ERAP1 asociado con AS en la estructura tridimensional. Los residuos polimorficos se sitúan en áreas con influencia potencial en la unión del substrato o en la actividad catalítica.

 

MECANISMOS REGULADORES DE LA PROTEOSTASIS EN CELULAS TUMORALES (LCA). Mediante la utilización de sondas específicas hemos identificado vías relevantes en la adaptación de células tumorales al estrés proteotóxico basal, así como dianas potenciales para la manipulación de tales vías, en particular miembros de la familia de la ubicuitín-hidrolasas.


 

Publicaciones relevantes:

  • García-Medel, N., Sanz, A., Barnea, E., Admon, A., and Jose A. López de Castro, J.A. (2012). The origin of proteasome-inhibitor resistant HLA class I peptidomes: a study with HLA-A*68:01. Mol. Cell. Proteomics 11: 1-15.doi: 10.1074/mcp.M111.011486. PM:21969608.
  • García-Medel, N., Sanz-Bravo, A., Van Nguyen, D., Galocha, B., Gómez-Molina, P., Martín-Esteban, A., Alvarez-Navarro, C., and López de Castro, J.A. (2012) Functional Interaction of the Ankylosing Spondylitis Associated Endoplasmic Reticulum Aminopeptidase 1 Polymorphism and HLA-B27 in vivo. Mol. Cell. Proteomics. 11: 1416-1429. doi:10.1074/mcp.M112.019588. PM:22918227.

 

Tesis doctorales:

Noel García-Medel (2012). Contribución del proteasoma y del polimorfismo de ERAP1en la configuración y patogenicidad de los peptidomas constitutivos de MHC-I: Estudios en HLA-A68 y HLA-B27. Universidad Autónoma de Madrid. Director: José A. López de Castro.