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Viernes, 19 de Octubre de 2018

Desarrollo y Regeneración

        Mecanismos de señalización en el desarrollo

 

 

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Isabel Guerrero

Ccompogrupo

CListado

 

Lab web link: http://guerreroslab.cbm.uam.es

Resumen de Investigación:

Nuestro grupo estudia los mecanismos de señalización celular que controlan destinos celulares durante el desarrollo. Las moléculas de secreción perteneciente a las familias de TGF-beta, Wnt y Hedgehog (Hh) actúan como morfógenos durante el desarrollo en muchos contextos celulares, es decir, emanan desde focos localizados y forman gradientes de señalización celular dependiente de concentración. En los últimos años hemos dedicado una mayor atención al mecanismo de secreción y distribución extracelular de Hh.La proteína Hh esta modificada por lípidos (colesterol y acido palmítico) y sin embargo, señaliza a largo alcance, teniendo que existir un mecanismo celular que permite su liberación y movimiento a través del medio extracelular. El análisis funcional de varias proteínas que están implicadas en estos procesos, como son Dispatched,Ihog, Boi, los glipicanos, y Shifted/DmWif-1, sugiere que Hh se libera fundamentalmente a través de la membrana basolateral de los epitelios polarizados, previo a un proceso de reciclaje desde la parte apical a la basolateral (Fig. 1). Actualmente estamos investigando, a nivel celular, bioquímico y de análisis de imagen in vivo, la hipótesis de que Hh se libere en exovesiculas unidas a unas extensiones celulares denominadas "citonemas" (Fig. 2).

 

Fig01-300  -------

 

 

 

 

 

 Fig02-300

 

Coexpresión de Ihog-RFP y Hh-GFP en el epitelio del disco imaginal de ala. Se puede observar que en el disco imaginal de ala, Hh forma parte de exovesiculas. y de extensiones celulares o filopodios, tambien denominados "citonemas" .

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Modelo del procesamiento y liberación de Hh.
A) En las células productoras Hh se procesa, se modifica por lipídos y se externaliza a través de la membrana apical (bolas rojas). B) Hh posteriormente se endocita en las mismas células. En el compartimento endocítico Hh probablemente interacciona con Dispatched (linea discontinua azul), Dlp, Dally, Boi (lfondo amarillo) y con Ihog (linea verde). Hh se transporta a la membrana basolateral dentro decuerpos multivesiculares. C) Los cuerpos multivesiculares que contienen Hh se fusionan con la membrana plasmática basolateral para liberar los exosomes y formando a su vez extensiones celulares o "citonemas". Posteriormente Hh se transporta desde estas células a las células receptoras en exosomas y unido a citonemas.
 

 


 

 Publicaciones relevantes:

  • Callejo A, Bilioni A, Mollica E, Gorfinkiel N, Andrés G, Ibáñez C, Torroja C, Doglio L, Sierra J, Guerrero I. Dispatched mediates Hedgehog basolateral release to form the long-range morphogenetic gradient in the Drosophila wing disk epithelium. Proc Natl Acad Sci USA. (2011). Aug 2;108(31)12591-8. doi 10.1073pnas.1106881108. Epub 2011 Jun 20. Special feature article.  http://www.pnas.org/content/108/31/12591.long
  • Sánchez-Hernández D, Sierra J, Ortigão-Farias JR,GuerreroI. The WIF domain of the human and Drosophila Wif-1 secreted factors confers specificity for Wnt or Hedgehog. Development. 2012 Oct;139(20):3849-58. Epub 2012 Sep 5. Erratum in: Development. 2013 Nov;140(22):4645. *Equally contributing.   http://dev.biologists.org/content/139/20/3849.long
  • Bilioni A*, Sánchez-Hernández D*, Callejo A, Gradilla AC, Ibáñez C, Mollica E, Carmen Rodríguez-Navas M, Simon E,GuerreroI.Balancing Hedgehog, a retention and release equilibrium given by Dally, Ihog, Boi and shifted/DmWif. Dev Biol. 2013 Apr 15;376(2):198-212. doi: 10.1016/j.ydbio.2012.12.013. Epub 2012 Dec 29.  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0012160612006793
  • Bischoff, M*., Gradilla, A.C.*, Seijo, I., Andrés G., Rodríguez-Navas, C., González- Méndez, L., and Guerrero, I. Cytonemes are required for the establishment of a normal Hedgehog morphogen gradient in Drosophila epithelia. Nature Cell Biol. (2013) Nov;15(11)1269-81. doi 10.1038ncb2856. Epub 2013 Oct 13. *Equally contributing.   http://www.nature.com/ncb/journal/v15/n11/full/ncb2856.html
  • Gradilla AC, González E, Seijo I, Andrés G, Bischoff M, González-Mendez L, Sánchez V, Callejo A, Ibáñez C, Guerra M, Ortigão-Farias JR, Sutherland JD, González M, Barrio R, Falcón-Pérez JM,Guerrero I. (2014) Exosomes as Hedgehog carriers in cytoneme-mediated transport and secretion. Nat Commun. Dec 4;5:5649. doi: 10.1038/ncomms6649.   http://www.nature.com/ncomms/2014/141204/ncomms6649/full/ncomms6649.html   


 

 Tesis Doctorales:

1. Papel del gen patched en el desarrollo embrionario e imaginal del Drosophila melanogaster Javier Capedvila Moya. Universidad: Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, UAM. Abril 1995.

2. El papel del gen Distal-less en la identidad de los apèndices ventrales de Drosophila melanogaster. Nicole Gorfinkiel Haim, Universidad: Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Mayo 1998.

3. Estudio del papel de la vía de Señalización de Hedgehog en la determinación del patrón morfogenético del ala de Drosophila. : José Luis Mullor SanJosé. Universidad: Autónoma de Madrid. Facultad de Ciencias; UAM . Noviembre 1999.

4. Papel del gen patched en el mecanismo de señalización de Hedgehog. Carlos Torroja Fungairiño Universidad: Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, UAM, Diciembre 2003.

5. Función del gen shf/Dwif en la vía de señalización de Hedgehog en Drosophila. Javier Sierra Isturiz. Universidad: Autónoma de Madrid. Facultad de Ciencias. Abril 2007.

6. Función de los genes lines y los genes de la familia Odd-Skipped en el desarrollo de los apéndices de Drosophila melanogaster.. Elvira Benítez de Gracia Universidad: Autónoma de Madrid. Facultad de Ciencias. Febrero 2008.

7. Papel de Ihog y Boi en la señalización de Hedgehog. David Sánchez Hernández Universidad: Autónoma de Madrid. Facultad de Ciencias. Enero 2014.

8. Control of two morphogenetic processes during Drosophila melanogaster metamorphosis: fusion of imaginal disc and ecdysis. Eleanor Simon Universidad: Autónoma de Madrid. Facultad de Ciencias. Noviembre 2016.

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