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Viernes, 14 de Diciembre de 2018

 

Neuropatología Molecular

   Enfermedad de Huntington y otras enfermedades del sistema nervioso central

 

grupo

 


José Lucas

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Resumen de Investigación:

En nuestro laboratorio estudiamos los mecanismos moleculares que subyacen a las enfermedades neurológicas y neurodegenerativas mediante la generación de ratones transgénicos (como el modelo de Enfermedad de Huntington HD94 -Cell 101:57-66 2000 citado 738 veces-, el modelo de Alzheimer Tet/GSK3 -EMBO J 20:27-39 2001 citado 643 veces-, o el modelo de autismo idiopático TgCPEB4Δ4 -Nature 560:441-446 2018-) para validar rutas patogénicas y ensayar nuevas estrategias terapéuticas.

La Enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurodegenerativa autosómica dominante caracterizada por movimientos involuntarios, síntomas psiquiátricos y demencia, causada por una expansión del trinucleótido CAG en el exón 1 del gen de la huntingtina. En los últimos años, hemos descubierto el desbalance de dos isoformas de tau y una nueva marca histopatológica (los Tau Nuclear Rods o TNRs). Analizando ratones transgénicos modelo de la EH con distintos niveles de tau, también demostramos que esta proteína contribuye a la patogénesis de la EH (Nat Med. 2014, 20:881-5). Este descubrimiento relaciona la EH con las tauopatías, que incluyen a la enfermedad de Alzheimer, ampliando las posibles terapias aplicables a EH con aquéllas generadas para tauopatías.

Al caracterizar el papel de la poliadenilación citoplásmica en el control de la traducción de las proteínas en la EH, descubrimos que la mayoría de los genes de riesgo el autismo son diana de CPEB4. Igualmente, pudimos observar un desbalance de isoformas de CPEB4 en individuos con autismo debido a un splicing aberrante de un microexón específico neuronal que, al ser reproducido en ratón, induce un fenotipo de tipo autista (Nature 560:441-446, 2018).

figure2

Expresión del factor de transcripción ATF5 en neuronas de hipocampo de ratón.

figure1

Tau Nuclear Rods (TNRs) en neuronas de un paciente de EH.

 


 

Publicaciones relevantes:

  • Parras A, Anta H, Santos-Galindo M, Swarup V, Elorza A, Nieto-González JL, Picó S, Hernández IH, Díaz-Hernández JI, Belloc E, Rodolosse A, Parikshak NN, Peñagarikano O, Fernández-Chacón R, Irimia M, Navarro P, Geschwind DH, Méndez R, Lucas JJ. (2018) Autism-like phenotype and risk gene mRNA deadenylation by CPEB4 mis-splicing. Nature 560:441-446
  • Hernández IH, Torres-Peraza J, Santos-Galindo M, Ramos-Morón E, Fernández-Fernández MR, Pérez-Álvarez MJ, Miranda-Vizuete A, Lucas JJ. (2017) The neuroprotective transcription factor ATF5 is decreased and sequestered into polyglutamine inclusions in Huntington's disease. Acta Neuropathol. 134:839-850
  • Fernández-Nogales M, Hernández F, Miguez A, Alberch J, Ginés S, Pérez-Navarro E and Lucas JJ (2015) Decreased Glycogen Synthase Kinase-3 levels and activity contribute to Huntington’s Disease. Hum Mol Genet 24:5040-52
  • Fernández-Nogales M, Cabrera JR, Santos-Galindo M, Hoozemans JJM, Ferrer I, Rozemuller AJM, Hernández F, Avila J and Lucas JJ (2014) Huntington’s disease is a four-repeat tauopathy with tau-nuclear rods. Nat Med 20, 881-885
  • Torres-Peraza JF, Engel T, Martín-Ibáñez R, Sanz-Rodríguez A, Fernández-Fernández MR, Esgleas M, Canals JM, Henshall DC and Lucas1 JJ (2013) Protective neuronal induction of ATF5 in endoplasmic reticulum stress induced by status epilepticus. Brain 136:1161-76

 


 

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