Sábado, 23 de Junio de 2018
Biología Celular e Inmunología

Biogénesis y Función de la Mitocondria y su Repercusión en Patología


Grupo-400

 


José M. Cuezva

ACompogrupo

AListado

 

Resumen de Investigación:

La mitocondria desempeña un papel fundamental en el metabolismo, la ejecución de la muerte celular y en la señalización intracelular para la correcta fisiología de la célula. Por la relevancia de sus funciones las alteraciones de la actividad mitocondrial están implicadas en la génesis y progresión del envejecimiento así como de un gran número de patologías que incluyen el cáncer y la neurodegeneración. La ATP sintasa de la mitocondria es un componente esencial para la transducción de energía biológica y de la señalización, en la organización de las crestas y para la ejecución de la muerte. Hemos descrito que la expresión de la ATP sintasa está parcialmente reprimida en carcinomas humanos aportando una “huella bioenergética” de gran valor para evaluar la progresión de la enfermedad. Más recientemente, hemos descrito que su inhibidor, “ATPase Inhibitory Factor 1” (IF1), está muy sobre-expresado en carcinomas y demostrado que juega un papel relevante en la reprogramación metabólica de la célula tumoral y durante la diferenciación de células madre. Además, la inhibición de la ATP sintasa mediada por IF1 genera una señal de especies reactivas de oxígeno (ROS) que promueve la activación de programas nucleares encaminados a la supervivencia celular. Hemos desarrollado ratones transgénicos que expresan de manera condicional IF1 humano en neuronas, hepatocitos, epitelio intestinal o corazón y demostrado in vivo el papel fundamental de IF1 en reprogramación metabólica y en la señalización de respuestas “mitohorméticas”, incluyendo los mecanismos por los que IF1 promueve un fenotipo pro-oncogénico en el hígado (Fig.1). Además, hemos generado el ATPIF1 lox/lox para el desarrollo del ratón IF1-KO en diferentes tejidos y demostrado que la unión de IF1 a la ATP sintasa, lo que promueve la inhibición de la enzima en hipoxia, ciclo celular y en cáncer, está regulada por la actividad de una proteína quinasa cAMP-dependiente (Fig. 2). Es decir, IF1 es una proteína muy relevante que define el fenotipo celular. Nuestro objetivo fundamental es profundizar en el conocimiento de la biología celular de IF1 y de su implicación en cáncer, función neuronal y en envejecimiento.

 

figure1

Fig. 1: La sobre-expresión de IF1 humano en hígado de ratón aumenta la hepatocarcinogénesis inducida por DEN. (Tomado de Oncotarget (2016) 7,490-508).

 

figure2

Fig. 2: La fosforilación de IF1 inactiva su actividad inhibitoria porque previene su union a la ATP sintasa y regula el metabolismo energético celular (Tomada de Biochim. Biophys. Acta (2016) 1857,1167-1182).

 


 

Publicaciones:

  • Esparza-Moltó PB, Cuezva JM. The Role of Mitochondrial H(+)-ATP Synthase in Cancer. Front Oncol. 2018;8:53.
  • Goldberg J, Currais A, Prior M, Fischer W, Chiruta C, Ratliff E, Daugherty D, Dargusch R, Finley K, Esparza-Moltó PB, Cuezva JM, Maher P, Petrascheck M, Schubert D. The mitochondrial ATP synthase is a shared drug target for aging and dementia. Aging Cell. 2018 Apr;17(2).
  • Formentini L, Santacatterina F, Núñez de Arenas C, Stamatakis K, López-Martínez D, Logan A, Fresno M, Smits R, Murphy MP, Cuezva JM. Mitochondrial ROS Production Protects the Intestine from Inflammation through Functional M2 Macrophage Polarization. Cell Rep. 2017;19:1202-1213.
  • Formentini L, Ryan AJ, Gálvez-Santisteban M, Carter L, Taub P,Lapek JD Jr,Gonzalez DJ, Villarreal F, Ciaraldi TP, Cuezva JM, Henry RR. Mitochondrial H(+)-ATP synthase in human skeletal muscle: contribution to dyslipidaemia and insulin resistance. Diabetologia. 2017;60:2052-2065.
  • Esparza-Moltó PB, Nuevo-Tapioles C, Cuezva JM. Regulation of the H(+)-ATP synthase by IF1: a role in mitohormesis. Cell Mol Life Sci. 2017;74:2151-2166.
  • Santacatterina F, Sánchez-Cenizo L, Formentini L, Mobasher MA, Casas E, Rueda CB, Martínez-Reyes I, Núñez de Arenas C, García-Bermúdez J, Zapata JM, Sánchez-Aragó M, Satrústegui J, Valverde ÁM, Cuezva JM. Down-regulation of oxidative phosphorylation in the liver by expression of the ATPase inhibitory factor 1 induces a tumor-promoter metabolic state. Oncotarget. 2016 ;7:490-508.
  • García-Bermúdez J, Sánchez-Aragó M, Soldevilla B, Del Arco A, Nuevo-Tapioles C, Cuezva JM. PKA Phosphorylates the ATPase Inhibitory Factor 1 and Inactivates Its Capacity to Bind and Inhibit the Mitochondrial H(+)-ATP Synthase. CellRep. 2015;12:2143-55.
  • Formentini L, Pereira MP, Sánchez-Cenizo L, Santacatterina F, Lucas JJ, Navarro C, Martínez-Serrano A, Cuezva JM. In vivo inhibition of the mitochondrial H+-ATP synthase in neurons promotes metabolic preconditioning. EMBO J. 2014 ;33:762-78.
  • Sánchez-Aragó M, García-Bermúdez J, Martínez-Reyes I, Santacatterina F, Cuezva JM. Degradation of IF1 controls energy metabolism during osteogenic differentiation of stem cells. EMBO Rep. 2013 ;14:638-44.
  • Sánchez-Aragó M, Formentini L, Martínez-Reyes I, García-Bermudez J, Santacatterina F, Sánchez-Cenizo L, Willers IM, Aldea M, Nájera L, Juarránz A, López EC, Clofent J, Navarro C, Espinosa E, Cuezva JM. Expression, regulation and clinical relevance of the ATPase inhibitory factor 1 in human cancers. Oncogenesis. 2013;2:e46.
  • Formentini L, Sánchez-Aragó M, Sánchez-Cenizo L, Cuezva JM. The mitochondrial ATPase inhibitory factor 1 triggers a ROS-mediated retrograde prosurvival and proliferative response. Mol Cell. 2012;45:731-42.
  • Ortega AD, Willers IM, Sala S, Cuezva JM. Human G3BP1 interacts with beta-F1-ATPase mRNA and inhibits its translation. J Cell Sci. 2010;123(Pt 16):2685-96.
  • Sánchez-Cenizo L, Formentini L, Aldea M, Ortega AD, García-Huerta P, Sánchez-Aragó M, Cuezva JM. Up-regulation of the ATPase inhibitory factor 1 (IF1) of the mitochondrial H+-ATP synthase in human tumors mediates the metabolic shift of cancer cells to a Warburg phenotype. J Biol Chem. 2010;285:25308-13.
  • Sánchez-Aragó M, Chamorro M, Cuezva JM. Selection of cancer cells with repressed mitochondria triggers colon cancer progression. Carcinogenesis. 2010;31:567-76.
  • Cuezva JM, Ortega AD, Willers I, Sánchez-Cenizo L, Aldea M, Sánchez-Aragó M. The tumor suppressor function of mitochondria: translation into the clinics. Biochim Biophys Acta. 2009;1792:1145-58.
  • López-Ríos F, Sánchez-Aragó M, García-García E, Ortega AD, Berrendero JR, Pozo-Rodríguez F, López-Encuentra A, Ballestín C, Cuezva JM. Loss of the mitochondrial bioenergetic capacity underlies the glucose avidity of carcinomas. Cancer Res. 2007;67:9013-7.
  • Santamaría G, Martínez-Diez M, Fabregat I, Cuezva JM. Efficient execution of cell death in non-glycolytic cells requires the generation of ROS controlled by the activity of mitochondrial H+-ATP synthase. Carcinogenesis. 2006;27:925-35.
  • Isidoro A, Casado E, Redondo A, Acebo P, Espinosa E, Alonso AM, Cejas P, Hardisson D, Fresno Vara JA, Belda-Iniesta C, González-Barón M, Cuezva JM. Breast carcinomas fulfill the Warburg hypothesis and provide metabolic markers of cancer prognosis. Carcinogenesis. 2005;26:2095-104.
  • Cuezva JM, Chen G, Alonso AM, Isidoro A, Misek DE, Hanash SM, Beer DG. The bioenergetic signature of lung adenocarcinomas is a molecular marker of cancer diagnosis and prognosis. Carcinogenesis. 2004;25:1157-63.
  • Cuezva JM, Krajewska M, de Heredia ML, Krajewski S, Santamaría G, Kim H, Zapata JM, Marusawa H, Chamorro M, Reed JC. The bioenergetic signature of cancer: a marker of tumor progression. Cancer Res. 2002;62:6674-81.
  • de Heredia ML, Izquierdo JM, Cuezva JM. A conserved mechanism for controlling the translation of beta-F1-ATPase mRNA between the fetal liver and cancer cells. J Biol Chem. 2000;275:7430-7.
  • Izquierdo JM, Cuezva JM. Control of the translational efficiency of beta-F1-ATPase mRNA depends on the regulation of a protein that binds the 3' untranslated region of the mRNA. Mol Cell Biol. 1997;17:5255-68.
  • Lithgow T, Cuezva JM, Silver PA. Highways for protein delivery to the mitochondria. Trends Biochem Sci. 1997;22:110-3.
  • Izquierdo JM, Ricart J, Ostronoff LK, Egea G, Cuezva JM. Changing patterns of transcriptional and post-transcriptional control of beta-F1-ATPase gene expression during mitochondrial biogenesis in liver. J Biol Chem. 1995;270:10342-50.
  • Alconada A, Flores AI, Blanco L, Cuezva JM. Antibodies against F1-ATPase alpha-subunit recognize mitochondrial chaperones. Evidence for an evolutionary relationship between chaperonin and ATPase protein families. J Biol Chem. 1994;269:13670-9.
  • Luis AM, Izquierdo JM, Ostronoff LK, Salinas M, Santarén JF, Cuezva JM. Translational regulation of mitochondrial differentiation in neonatal rat liver. Specific increase in the translational efficiency of the nuclear-encoded mitochondrial beta-F1-ATPase mRNA. J Biol Chem. 1993;268:1868-75.
  • Izquierdo JM, Luis AM, Cuezva JM. Postnatal mitochondrial differentiation in rat liver. Regulation by thyroid hormones of the beta-subunit of the mitochondrial F1-ATPase complex. J Biol Chem. 1990;265:9090-7.
  • Luis AM, Alconada A, Cuezva JM. The alpha regulatory subunit of the mitochondrial F1-ATPase complex is a heat-shock protein. Identification of two highly conserved amino acid sequences among the alpha-subunits and molecular chaperones. J Biol Chem. 1990;265:7713-6.
  • Valcarce C, Navarrete RM, Encabo P, Loeches E, Satrústegui J, Cuezva JM. Postnatal development of rat liver mitochondrial functions. The roles of protein synthesis and of adenine nucleotides. J Biol Chem. 1988;263:7767-75.

 


 

Otras actividades:

  • Somos la Unidad 713 del CIBERER, en el campo de Patología Mitocondrial del CIBER de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Carlos III.
  • Somos la línea “Translation of Energy Metabolism” en el área de Oncología del Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12).
  • Hemos coordinado el Consorcio MITOLAB de la Comunidad de Madrid.
  • Organización del “MITOLAB Closing Meeting” del Programa Madrid I+D, 12-13/11/2015.

 


 

Tesis:

  • Javier García Bermúdez. 2015. "Regulación de la expresión y actividad de IF1, el inhibidor fisiológico de la H+-ATP sintasa de la mitocondria” Universidad Autónoma de Madrid. Directores: José M. Cuezva and María Sánchez-Aragó. Sobresaliente “cum laude”. Awarded “Premio Extraordinario”.
  • Fulvio Santacatterina. 2016. Metabolismo energético en patología y su traslación a la clínica”. Universidad Autónoma de Madrid. Director: José M. Cuezva. Sobresaliente “cum laude”.