Jueves, 14 de Diciembre de 2017
Biología Celular e Inmunología

           Papel de la transición epitelio-mesénquima de las células  mesoteliales                                                en fibrosis y cáncer.

 

 

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Manuel López Cabrera

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Resumen de Investigación:

Nosotros hemos demostrado que las células mesoteliales peritoneales sufren una transición epitelio-mesenquimal (TEM) en respuesta a la diálisis peritoneal. Las células mesoteliales transdiferenciadas adquieren características miofiroblásticas y son capaces de invadir el estroma submesotelial, donde producen gran cantidad de matriz extracelular y de factores angiogénicos e inflamatorios, favoreciendo así los procesos que dan lugar al fallo de membrana. Nuestros datos sugieren que la TEM de las células mesoteliales es un buen marcador del fallo de membrana y podría ser una diana terapéutica para prevenir la fibrosis y/o angiogénesis inducidas por la DP.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 
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En el peritoneo se generan nuevas células fibroblásticas a través de la conversión local de las células mesoteliales (MCs), por transición epitelio mesénquima (TEM), durante la diálisis peritoneal. Las MCs transdiferenciadas invaden el estroma submesotelial y allí participan en los procesos de fibrosis y angiogénesis, que posteriormente darán lugar al fallo de ultrafiltración peritoneal.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

La diseminación peritoneal es una ruta frecuente de metástasis para los cánceres de ovario y del tracto gastrointestinal. Nosotros hemos demostrado que en los implantes metastáticos peritoneales una subpoblación de fibroblastos asociados a carcinoma (CAFS) derivan de las células mesoteliales vía transición mesotelio mesénquima (MMT). Ademas, la MMT promueve la adhesión e invasión de las células tumorales.

 

 

 

 

 

 

Por otro lado, el haber caracterizado el proceso TEM de las células mesoteliales ha dado lugar a una nueva línea de investigación en nuestro grupo, que consiste en analizar el papel de la TEM de las células mesoteliales en la implantación y crecimiento intraperitoneal de tumores metastáticos. Los fibroblastos asociados al cáncer (CAFs) participan en todos los estadios de la progresión tumoral. Sin embargo, el origen de los CAFs no está claramente establecido. En nuestro grupo pretendemos demostrar que en el caso de la metástasis peritoneal los CAFs también pueden derivar de las células mesotelialesvia TEM. El hecho de que las células mesoteliales que han sufrido una TEM produzcan gran cantidad del factor pro-angiogénico VEGF sugiere que estas células podrían jugar un papel importante en la vascularización y crecimiento tumoral.

La finalidad nuestro trabajo es profundizar en el conocimiento de las implicaciones patológicas de la TEM de las células mesoteliales y de los mecanismos moleculares que regulan dicho proceso y la identificación de dianas moleculares para el diseño de estrategias terapéuticas, con posibles aplicaciones en enfermedades que cursan con la fibrosis/angiogénesis peritoneal y en la metástasis peritoneal.


 

Publicaciones relevantes:

1.-Blocking TGF-β1 protects the peritoneal membrane from dialysate-induced damage.
Loureiro J, Aguilera A, Selgas R, Sandoval P, Albar-Vizcaíno P, Pérez-Lozano ML, Ruiz-Carpio V, Majano PL, Lamas S, Rodríguez-Pascual F, Borras-Cuesta F, Dotor J, López-Cabrera M.
J Am Soc Nephrol. 2011 Sep;22(9):1682-95

2.- Expression of pituitary tumor-transforming gene 1 (PTTG1)/securin in hepatitis B virus (HBV)-associated liver diseases: evidence for an HBV X protein-mediated inhibition of PTTG1 ubiquitination and degradation.
Molina-Jiménez F, Benedicto I, Murata M, Martín-Vílchez S, Seki T, Antonio Pintor-Toro J, Tortolero M, Moreno-Otero R, Okazaki K, Koike K, Barbero JL, Matsuzaki K, Majano PL, López-Cabrera M.
Hepatology. 2010 Mar;51(3):777-87.

3.- Cyclooxygenase-2 mediates dialysate-induced alterations of the peritoneal membrane.
Aroeira LS, Lara-Pezzi E, Loureiro J, Aguilera A, Ramírez-Huesca M, González-Mateo G, Pérez-Lozano ML, Albar-Vizcaíno P, Bajo MA, del Peso G, Sánchez-Tomero JA, Jiménez-Heffernan JA, Selgas R, López-Cabrera M.
J Am Soc Nephrol. 2009 Mar;20(3):582-92.

4.- Epithelial to mesenchymal transition and peritoneal membrane failure in peritoneal dialysis patients: pathologic significance and potential therapeutic interventions.
Aroeira LS, Aguilera A, Sánchez-Tomero JA, Bajo MA, del Peso G, Jiménez-Heffernan JA, Selgas R, López-Cabrera M.
J Am Soc Nephrol. 2007 Jul;18(7):2004-13.

5.- Peritoneal dialysis and epithelial-to-mesenchymal transition of mesothelial cells.
Yáñez-Mó M, Lara-Pezzi E, Selgas R, Ramírez-Huesca M, Domínguez-Jiménez C, Jiménez-Heffernan JA, Aguilera A, Sánchez-Tomero JA, Bajo MA, Alvarez V, Castro MA, del Peso G, Cirujeda A, Gamallo C, Sánchez-Madrid F, López-Cabrera M.
N Engl J Med. 2003 Jan 30;348(5):403-13.


 

Tesis doctorales:

Guadalupe Tirma González Mateo (2011). Caracterización y modulación de la inflamación peritoneal para limitar la fibrosis causada por el líquido de diálisis: modelo de ratón. Universidad Complutense de Madrid. Director: Manuel López Cabrera y Rafael Selgas Gutiérrez.

Ignacio Benedicto Español (2011). Interrelación entre proteínas asociadas a uniones intercelulares estrechas, polaridad de los hepatocitos y el virus de la hepatitis C. Universidad Autónoma de Madrid. Directores: Manuel López Cabrera y Pedro Lorenzo Majano Rodríguez.

Jesús Loureiro Álvarez (2011). Transición epitelio-mesenquimal como diana terapéutica en modelos experimentales de diálisis peritoneal. Universidad Autónoma de Madrid. Director: Manuel López Cabrera.