Domingo, 17 de Diciembre de 2017
Biología Celular e Inmunología
            Plasticidad Celular en Desarrollo y Cáncer

 


Grupo-400

 


César Cobaleda

ACompoGrupo

AListado

 

Resumen de Investigación:

En nuestro grupo estudiamos la plasticidad celular dentro del sistema hematopoyético y su modulación en condiciones patológicas (cáncer y síndromes del desarrollo), usando modelos de ratón modificados genéticamente (GEMMs) en los que regulamos los niveles y las ventanas de expresión de modificadores epigenéticos y factores de transcripción, normales u oncogénicos.

La hipótesis de las células madre tumorales (CSCs) sugiere que la información oncogénica sólo necesita estar realmente en dichas CSCs. Así, hemos generado GEMMs que expresan, en sus células madre hematopoyéticas, la lesión oncogénica iniciadora de las leucemias linfoblásticas agudas infantiles de precursores B (pB-ALLs), y hemos estudiado el papel que la exposición a diferentes eventos (campos electromagnéticos, otras alteraciones genéticas, infecciones) tiene en el desarrollo de las pB-ALLs, demostrando que la exposición a infecciones es uno de los factores causales de las mismas.

 

figura 1

FIGURA 1: CARACTERÍSTICAS DESEABLES EN LOS MODELOS DE RATÓN DE pB-ALL. (A) Los animales WT, cuando se exponen a agentes ambientales, no desarrollan pB-ALL como las humanas. (B) Los modelos modificados genéticamente (GEMMs) usados habitualmente, y que no tienen en cuenta la célula de origen de las pB-ALL humanas, no desarrollan pB-ALL similares a las humanas, aunque pueden generar otros tipos de tumores hematopoyéticos. (C) La generación de GEMMs que desarrollen una pB-ALL como la humana requiere tener en cuenta la naturaleza de la célula de origen de la leucemia en niños (casi con seguridad en la médula ósea) y el hecho de que las leucemias surgen de unas pocas células en el contexto de un tejido normal. Estos animales pueden desarrollar pB-ALL similar a la humana, y se puede incrementar la incidencia, la patogenicidad o la velocidad de desarrollo de la pB-ALL en presencia de agentes que sean realmente capaces de inducir leucemia.

 

El Síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS) está causado por una deleción en el cromosoma 4. Los afectados presentan numerosos problemas, entre ellos inmunodeficiencias. Uno de los genes delecionados es WHS-Candidate-1 (WHSC1), un regulador epigenético que participa en la reparación del daño al ADN y cuya sobreexpresión también está implicada en mieloma múltiple y en pB-ALLs. Estamos estudiando el exoma de pacientes con WHS, para determinar si acumulan daño en el ADN debido a la pérdida parcial de WHSC1, lo que podría hacer que fuesen más susceptibles a desarrollar tumores. Hemos caracterizado el desarrollo hematopoyético y la función inmune en ratones knockout para Whsc1, y disponemos así de un modelo que recapitula las características de la inmunodeficiencia de los pacientes. De esta manera, combinando el estudio de muestras de pacientes humanos con el de modelos animales avanzados, esperamos poder identificar los mecanismos moleculares de las alteraciones inmunes y de otros tipos descritas en los pacientes. Esto permitiría mejorar la calidad de la asistencia médica a los pacientes de WHS y conocer su susceptibilidad al daño genético.

 

figura 2

FIGURA 2. VARIANTES PRIVADAS IDENTIFICADAS EN LA SECUENCIACIÓN DEL EXOMA DE PACIENTES CON SÍNDROME DE WOLF-HIRSCHHORN.. Se muestran las variantes “privadas” (con frecuencia poblacional baja y con genotipo 0/1) para los pacientes estudiados, con sus respectivas localizaciones a lo largo del genoma.

 

 

Publicaciones:

  • Campos-Sanchez E, Deleyto-Seldas N, Dominguez V, Carrillo-de-Santa-Pau E, Ura K, Rocha PP, Kim JH, Aljoufi A, Esteve-Codina A, Dabad A, Gut M, Heyn H, Kaneda Y, Nimura K, Skok JA, Martinez-Frias ML, Cobaleda C. (2017) Wolf-Hirschhorn Syndrome Candidate-1 is necessary for correct hematopoietic and B cell development. Cell Reports, http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2017.04.069
  • Robles EF, Mena-Varas M, Barrio L, Merino-Cortes SV, Balogh P, Du MQ, Akasaka T, Parker A, Roa S, Panizo C, Martin-Guerrero I, Siebert R, Segura V, Agirre X, Macri-Pellizeri L, Aldaz B, Vilas-Zornoza A, Zhang S, Moody S, Calasanz MJ, Tousseyn T, Broccardo C, Brousset P, Campos-Sanchez E, Cobaleda C, Sanchez-Garcia I, Fernandez-Luna JL, Garcia-Muñoz R, Pena E, Bellosillo B, Salar A, Baptista MJ, Hernandez-Rivas JM, Gonzalez M, Terol MJ, Climent J, Ferrandez A, Sagaert X, Melnick AM, Prosper F, Oscier DG, Carrasco YR, Dyer MJ, Martinez-Climent JA. (2016) Homeobox NKX2-3 promotes marginal-zone lymphomagenesis by activating B-cell receptor signalling and shaping lymphocyte dynamics. Nat Commun. 7:11889.
  • Gong Y, Capstick M, Dasenbrock C, Fedrowitz M, Cobaleda C, Sánchez-García I, Kuster N. (2016) Comparative dosimetry for children and rodents exposed to extremely low-frequency magnetic fields. Bioelectromagnetics. 37:310-322.
  • Schüz J, Dasenbrock C, Ravazzani P, Röösli M, Schär P, Bounds PL, Erdmann F, Borkhardt A, Cobaleda C, Fedrowitz M, Hamnerius Y, Sanchez-Garcia I, Seger R, Schmiegelow K, Ziegelberger G, Capstick M, Manser M, Müller M, Schmid CD, Schürmann D, Struchen B, Kuster N. (2016) Extremely low-frequency magnetic fields and risk of childhood leukemia: A risk assessment by the ARIMMORA consortium. Bioelectromagnetics 37: 183-189.
  • Auer F, Ingenhag D, Bhatia S, Enczmann J, Cobaleda C, Sanchez-Garcia I, Borkhardt A, Hauer J. (2016) GEMMs addressing Pax5 loss-of-function in childhood pB-ALL. Eur J Med Genet. 59:166-172.
  • Martín-Lorenzo A, Hauer J, Vicente-Dueñas C, Auer F, González-Herrero I, García-Ramírez I, Ginzel S, Thiele R, Constantinescu SN, Bartenhagen C, Dugas M, Gombert M, Schäfer D, Blanco O, Mayado A, Orfao A, Alonso-López D, Rivas Jde L, Cobaleda C, García-Cenador MB, García-Criado FJ, Sánchez-García I, Borkhardt A. (2015) Infection Exposure is a Causal Factor in B-cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia as a Result of Pax5-Inherited Susceptibility. Cancer Discov. 5:1328-1343.

 


 

Otras actividades:

  • Premio FEDER 2015 a la Investigación en Enfermedades Raras, concedido por la Federación Española de Enfermedades Raras.
  • Miembro “ad hoc” del comité de la Oficina Federal Alemana para la Protección contra la Radiación (BfS) encargado de definir los futuros programas de investigación sobre el posible papel de los factores ambientales en la patogénesis de las leucemias infantiles.

 


 

Otros enlaces sobre nuestro trabajo: