Biogenesis y dinámica de la mitocondria en patología



Jefe de línea/Investigador Principal: José Manuel Cuezva Marcos,
Personal Científico: Marcos Aldea Romero,
Postdoctorales: Laura Formentini,
Becarios predoctorales: Inmaculada Martinez Reyes, María Sánchez Aragó, Laura Sanchez Cenizo, Imke María Willers,
Técnicos de investigación: Margarita Chamorro Bello, Cristina Nuñez de Arenas Flores,
Estudiantes: Fulvio Santacatterina,



Resumen de investigación

El objetivo de esta línea de investigación es la caracterización de los mecanismos celulares y moleculares que regulan la biogénesis de las mitocondrias en células de mamífero, esto es, el conjunto de procesos que tienen como finalidad el aumento de la actividad mitocondrial en la célula. Por la implicación evidente que la mitocondria tiene en múltiples manifestaciones de la patología humana hacemos especial hincapié en el estudio de aquellos mecanismos cuya alteración conduce a la expresión de un fenotipo mitocondrial aberrante. En este contexto, nuestros estudios se centran en el complejo de la H+-ATP sintasa, sistema enzimático cuello de botella de la generación de energía biológica que también está implicado en la ejecución del programa de apoptosis, y en la caracterización de los mecanismos que promueven la alteración de la expresión de este complejo en cáncer, con objeto de desarrollar nuevas estrategias encaminadas a prevenir la progresión de la enfermedad. En este sentido, hemos demostrado que la alteración de la biogénesis mitocondrial es una característica fenotípica de la mayoría de los tumores humanos (colon, pulmón, mama, esófago, estómago, riñón, hígado, etc.).  El estudio en combinación de marcadores glucolíticos y mitocondriales nos ha permitido derivar un índice bioenergético de la célula cuya alteración está íntimamente ligado a la progresión tumoral, constituyendo un excelente marcador de la supervivencia de pacientes con cáncer de colon, pulmón y de mama y, posiblemente, una nueva diana terapéutica del cáncer.  En la actualidad nuestros objetivos se centran en: (i) el desarrollo de un kit para el análisis clínico de la huella bioenergética del cáncer, (ii) el estudio del mecanismo por el que la H+-ATP sintasa está implicada en apoptosis, (iii) la utilidad de la huella bioenergética como posible diana terapéutica del cáncer y (iv) el análisis del control de la traducción del mRNA de la subunidad catalítica de la H+-ATP sintasa en cáncer.








Proliferación (A) y muerte (B) de una célula tumoral. A, Anafase: mitocondrias, verde; cromátidas, azul; microtúbulos del huso acromático, rojo. B, Apoptosis: DNA fragmentado (azul) y mitocondrias hinchadas (verde).

Publicaciones

Acebo P, Giner D, Calvo P, Blanco-Rivero A, Ortega AD, Fernández PL, Roncador G, Fernández-Malavé E, Chamorro M, Cuezva JM.(2009) Cancer abolishes the tissue type-specific differences in the phenotype of energetic metabolism. Transl Oncol. 2:138-45.

Cuezva JM, Ortega AD, Willers I, Sánchez-Cenizo L, Aldea M, Sánchez-Aragó M. (2009) The tumor suppressor function of mitochondria: Translation into the clinics. Biochim Biophys Acta. 2009 Jan 22. [Epub ahead of print]

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Cuezva JM, Krajewska M, de Heredia ML, Krajewski S, Santamaria G, Kim H, Zapata JM, Marusawa H, Chamorro M, Reed JC. (2002) The bioenergetic signature of cancer: a marker of tumor progression. Cancer Res. 62:6674-6681.

 

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Tesis doctorales

C. Valcarcel. (1988) "Maduración postnatal de la mitocondria de hígado de rata" Universidad Autónoma de Madrid. 

A.M. Luis. (1990) "Mecanismos implicados en la diferenciación postnatal de la mitocondira de hígado de rata. La diferenciación mitocondrial en otros tejidos" Universidad Autónoma de Madrid.

J.M. Izquierdo. (1991) "Efecto del hipotiroidismo experimental en la biogénesis mitocondrial durante el desarrollo ontogénico del hígado de rata. Regulación transcripcional del gen de ß-F1-ATPasa por hormonas tiroideas". Universidad Autónoma de Madrid.                                 

A. Alconada. (1993) "Homología estructural y funcional entre las familias proteícas de las chaperoninas y de las  subunidades a del complejo F1-ATPasa" Universidad Complutense de Madrid. 

A.M. Flores. (1996) "Identificación de homología entre hsp70s, hsp60s y a-F1-ATPases. Estudio de los efectores del plegamiento in vitro de la malato deshidrogenasa mitocondrial" Universidad Autónoma de Madrid. 

L.K. Ostronoff. (1996) "Regulación traduccional de la expresión del genoma mitocondrial durante la diferenciación postnatal de la mitocondria de hígado de rata" Universidad Autónoma de Madrid.

J. Ricart. (2000) "Identificación y caracterización molecular de la estructura subcelular responsable del control citoplasmático de la expresión del gen de la subunidad ß-de la H+-ATP sintasa del hígado de rata" Universidad Autónoma de Madrid.

M. López de Heredia. (2000) "Represión traduccional de la biogénesis mitocondrial en hepatomas" Universidad Autónoma de Madrid. 

G. Santamaría. (2004) "Regulación de la expresión de ß-F1-ATPasa y función supresora de tumores de la H+-ATP sintasa" Universidad Autónoma de Madrid.

M. Martínez. (2008) "Biogénesis de la mitocondria durante el ciclo celular y sus alteraciones en cáncer" Universidad Autónoma de Madrid.

Á.D. Ortega. (2008) "Identificación molecular y funcional de la ß-F1-RNP y su relevancia en cáncer" Universidad Autónoma de Madrid. 


Patentes

Cuezva JM. (2003) “Method for cancer detection, progression analysis and malign tumour prognosis based on the study of metabolic markers of the cell” Universidad Autónoma de Madrid, PCT  WO 03/100430 A1. Japan: 2004-507836

Cuezva JM, Ortega AD, García-Huerta P. “IF-1 y mutantes del mismo para su uso como medicamento” Universidad Autónoma de Madrid, PCT P200701319. España. 

Otras actividades

Grupo integrado en el CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER, ISCIII) desde 2006: Unidad U713 (http://www.ciberer.es/index.php?option=com_wrapper&Itemid=117)

Organizers of the MitEURO Training Course “Proteomic and in situ cytochemical and fluorescence methods for the analysis of mitochondrial targeting and assembly” (September, 2003). 

Colaboraciones con la industria/ Collaborations with Industry: Laboratorios INDAS, S.A.: desarrollo de un kit para el análisis de la huella bioenergética del cáncer/development of a kit assay for the analysis of the bioenergetic signature of cancer.

 


C/Nicolás Cabrera 1 Campus de la Universidad Autónoma de Madrid.. 28049-Madrid .
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