Transmisión de señales a través del receptor para el antígeno de células T



Jefe de línea/Investigador Principal: Balbino Alarcón Sánchez,
Personal Científico: Aldo Jorge Borroto Revuelta, Hisse Martien Van Santen,



Resumen de investigación

 

 

El receptor para el antígeno de los linfocitos T (TCR) está compuesto de 6 subunidades: TCRa, TCRb, CD3g, CD3d, CD3e y CD3z. Mientras que las dos primeras son responsables del reconocimiento del antígeno, las demás están encargadas de la transmisión de señales al interior celular. El TCR no actúa como un simple interruptor sino que es capaz de dar distintas respuestas dependiendo de ligeras modificaciones en el antígeno. En nuestro laboratorio, estamos dedicados al estudio de los mecanismos que regulan la formación de este complejo multiproteíco y de cómo se transmiten las señales de activación al interior de la célula. En líneas generales, los objetivos de nuestra línea de investigación son los siguientes:

-Dilucidar la estequiometría del TCR.

-Estudiar los mecanismos de ensamblaje y retención intracelular.

-Discernir entre los papeles específicos y redundantes de cada una de las subunidades del TCR.

Respecto al primer objetivo, hemos hecho avances importantes en este bienio al demostrar que el TCR está expresado como una combinación de complejos monovalentes y multivalentes. Esto nos ha llevado a proponer que la alta sensibilidad y a la vez el amplio rango de respuesta de los linfocitos T, derivan de esta composición mixta del TCR. Respecto al segundo objetivo, hemos demostrado que existe una jerarquía de señales de retención en las subunidades del TCR, de forma que se van ocultando progresivamente conforme el TCR se ensambla (Figura 1). Respecto al tercer objetivo, habíamos demostrado que el TCR sufre un cambio conformacional que resulta en la exposición de la secuencia rica en prolinas de CD3e. Ahora, mediante el uso de un anticuerpo específico de conformación hemos demostrado que el cambio conformacional ocurre en células intactas (Figura 2) y también in vivo. Esto implica que el cambio conformacional puede ser un mecanismo fisiológico de potenciación de la activación T.

 




Modelo de inactivación secuencial de señales de retención en el TCR. Mientras que la presencia de señales de retención en las subunidades del TCR está indicada por triángulos, la presencia de una señal de endocitosis en CD3g está indicada por un círculo. Ambos tipos de señal se anulan progresivamente conforme el TCR se ensambla. La última señal en abolirse es la de CD3e que es por lo tanto responsable de la retención intracelular de todos los complejos TCR incompletos (carentes de CD3z).




El anticuerpo conformacional APA1/1 marca una zona restringida de la sinapsis inmunitaria. La imagen corresponde a un conjugado entre un linfocito T Jurkat y una célula presentadora de antígeno Raji (marcada en azul en la imagen DIC) que ha sido teñido con un anticuerpo anti-CD3 convencional (verde), APA1/1 (rojo) y CD3z (azul). Cada canal fue analizado separadamente para proveer una escala de intensidades (rojo representa la intensidad mayor) y en combinaciones de dos marcadores.

Publicaciones

 

 

 

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Delgado, P., Fernández, E., Dave, V., Kappes, D., y Alarcón, B. (2000). CD3d couples T cell receptor signalling to activation of the ERK pathway and thymocyte positive selection. Nature 406, 426-430.

 

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Premios

Balbino Alarcón fue galardonado con el IX Premio Carmen y Severo Ochoa en 2002. Balbino Alarcón was awarded with the IX Carmen and Severo Ochoa Prize in 2002.

Tesis doctorales

Diana Gil Pagés. "Caracterización de ligandos citoplásmicos para la cadena CD3edel TCR implicados en la activación de linfocitos T". Universidad Autónoma de Madrid. 2002. Calificación: Sobresaliente Cum Laude.


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