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Cromatina, cáncer y el sistema ubiquitina

Resumen de Investigación:

La replicación del ADN es un proceso central en la biología celular al mediar la copia del ADN y asegurar la transmisión fiel de la información genética a través de la división celular. Nuestro grupo está interesado en desentrañar los mecanismos de control de la replicación del ADN a través de los modificadores de proteínas ubiquitina y SUMO. Hemos descrito la presencia de un ambiente rico en SUMO en las horquillas de replicación del ADN que se mantiene gracias a la acción de la deubiquitinasa USP7 y que es esencial para la replicación (Lecona et al., NSMB 2016). Proponemos que la modificación grupal del replisoma juega un papel durante la replicación del ADN (Lecona and Fernández-Capetillo, Bioessays 206) y la inhibición de USP7 conduce al desensamblaje de la maquinaria de replicación y la activación prematura del programa mitótico que conduce a la muerte celular (Galarreta et al., EMBO J. 2021). En la actualidad estamos trabajando para entender las funciones de la SUMOilación grupal del replisoma y su relación con la ubiquitinación de factores de replicación del ADN.

Entre las funciones de ubiquitina y SUMO en la cromatina se encuentra el marcaje de proteínas para su extracción por la AAA ATPasa VCP a través de proteínas adaptadoras que reconocen estas modificaciones. Nuestro trabajo ha mostrado que VCP, en asociación con el adaptador FAF1, coopera con la deubiquitinasa USP7 para controlar el equilibrio entre SUMO y ubiquitina durante la replicación del ADN (Franz, Valledor et al., en revisión). Como continuación a estos resultados queremos determinar si VCP controla la dinámica de las horquillas de replicación del ADN e identificar sus sustratos en el replisoma.

Adicionalmente estamos interesados en la respuesta a los problemas que impiden el correcto avance las horquillas de replicación, conocidos en su conjunto como estrés replicativo. En los últimos años la respuesta a estrés replicativo (RSR) se ha convertido en una diana muy prometedora en cáncer. La RSR constituye una barrera inicial para la transformación tumoral pero una vez superada esta barrera el aumento de la proliferación de las células tumorales conlleva altos niveles de estrés replicativo y una dependencia de la RSR. Estamos analizando las funciones de las vías de SUMO y VCP en la RSR y su aplicación como terapia en cáncer. Para ello usamos modelos celulares de cáncer de mama con mutaciones en BRCA1, un factor central en la vía de recombinación homóloga, para explorar el potencial terapéutico de los inhibidores de la SUMOilación y de VCP, ya que estos tumores son sensibles a la inhibición de la RSR.

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Figura 1. La modificación post-traduccional de proteínas en cromatina es esencial para el control de la replicación del ADN. Ubiquitina y SUMO son moduladores esenciales de este proceso y pueden constituir nuevas dianas en el tratamiento frente al cáncer.

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ApellidosNombreLaboratorioExt.*e-mailCategoría profesional
Churcher Scott Brian4094486sbchurcher(at)cbm.csic.esM3 Predoc.formación
Fuente GonzálezAna Deodora de la 4094486a.fuente(at)cbm.csic.esM3 66,66%
Gil PlazaAlba4094486alba.gil(at)cbm.csic.esM2 50%
Gómez MoyaAlicia4094486a.gomez.moya(at)cbm.csic.esM3 Predoc.formación
Lecona SagradoEmilio4094736elecona(at)cbm.csic.esE.Científicos Titulares de Organismos Públicos de Investigación
Martín RufoRodrigo4094486rmartin(at)cbm.csic.esM2 66,66%

Publicaciones relevantes:

  • Galarreta A, Valledor P, Ubieto-Capella P, Lafarga V, Zarzuela E, Muñoz J, Malumbres M, Lecona E*, Fernández-Capetillo O. “USP7 limits CDK1 activity throughout the cell cycle” EMBO J (2021) doi: 10.15252/embj.201899692, online ahead of print *Co-corresponding autor
  • El Motiam A, de la Cruz-Herrera CF, Vidal S, Seoane R, Baz-Martínez M, Bouzaher YH, Lecona E, Esteban M, Rodríguez MS, Vidal A, Collado M, Rivas C. “SUMOylation modulates the satbility and function of PI·K-p110b” Cell Mol Life Sci (2021) doi: 10.1007/s00018-021-03826-6, online ahead of print.
  • Lecona E, Fernández-Capetillo O. “Targeting ATR in Cancer” Nature Reviews Cancer (2018) 18: 586-595
  • Mayor-Ruiz C, Olbrich T, Drosten M, Lecona E, Vega-Sendino M, Ortega S, Dominguez O, Barbacid M, Ruiz S, Fernandez-Capetillo O. “ERF deletion rescues RAS deficiency in mouse embryonic stem cells” Genes & Development (2017) 32: 568-576
  • Lecona E, Fernández-Capetillo O. “An equilibrium of SUMO and Ubiquitin during DNA replication” Bioessays (2016) 38: 1209-17
  • Nieto-Soler M, Morgado-Palacin I, Lafarga V, Lecona E, Murga M, Callen E, Azorin J, Alonso J, López-Contreras AJ, Nussenzweig A, Fernandez-Capetillo O. “Efficacy of ATR inhibitors as single agents in Ewing Sarcoma” Oncotarget (2016) 13: 58759-67.
  • Murga M, Lecona E, Kamileri I, Lugli N, Sotiriou S, Días M, Antón ME, Méndez J, Halazonetis T, Fernández-Capetillo O. “POLD3 is haploinsufficient for DNA replication in mice” Molecular Cell (2016) 63: 877-83.
  • Lecona E, Rodríguez-Acebes S, Specks J, López-Contreras A, Ruppen I, Murga M, Muñoz J, Méndez J, Fernández-Capetillo O. “USP7 is a SUMO deubiquitinase essential for DNA replication” Nature Structural & Molecular Biology (2016) 23: 270-7 Co-corresponding author
  • Lecona E, Narendra V, Reinberg D. “USP7 cooperates with SCML2 to regulate the activity of PRC1” Molecular and Celullar Biology (2015) 35: 1157-68.
  • Lecona E, Fernández-Capetillo O. “Replication Stress and Cancer: It Takes Two to Tango” Experimental Cell Research (2014) 329: 26-34.
  • Bonasio R*, Lecona E*, Narendra V, Voigt P, Parisi F, Kruger Y, Reinberg D. “Interactions with RNA direct the Polycomb group protein SCML2 to chromatin where it represses target genes” *Equal contribution. eLife (2014) 3:
  • Lecona E, Rojas LA, Bonasio R, Johnston A, Fernández-Capetillo O, Reinberg D. “Polycomb protein SCML2 regulates the cell cycle by binding and modulating CDK/CYCLIN/p21 complexes” PLoS Biology (2013) 11: e1001737.
  • Bonasio, R., Lecona, E., Reinberg, D. “MBT domains in development and disease” Seminars in Cellular and Developmental Biology (2010) 21:221-230.

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