Cromatina, cáncer y el sistema ubiquitina

Resumen de Investigación:

En cada ciclo celular la transmisión de la información genética requiere la copia del ADN de la célula madre mediante el proceso de replicación del ADN. Sin embargo, la maquinaria de replicación tiene que lidiar tanto con obstáculos endógenos como con alteraciones en el ADN inducidas por agentes exógenos que dificultan la copia fiel del ADN. Por lo tanto, la célula necesita múltiples vías de reparación del ADN para evitar la adquisición de mutaciones entre las que destaca la respuesta a estrés replicativo que es esencial para la viabilidad celular debido a su papel en la estabilización de las horquillas de replicación detenidas y el control del reinicio de la replicación del ADN. Las modificaciones post-traduccionales juegan un papel fundamental en la regulación de la replicación y reparación del ADN. En el laboratorio queremos entender el papel de las vías de ubiquitina y SUMO en la replicación del ADN y la respuesta a estrés replicativo, más allá del control de la estabilidad proteica. En este sentido, buscamos desentrañar los mecanismos mediante los cuales las modificaciones por ubiquitina y SUMO controlan el metabolismo de la cromatina para garantizar la estabilidad de nuestro genoma.

La inestabilidad genómica presente en cáncer es necesaria para permitir el crecimiento incontrolado de las células transformadas pero, al mismo tiempo, hace que las células tumorales sean más sensibles a agentes que inducen estrés replicativo. El segundo objetivo del laboratorio es entender cuál es el papel de las vías de ubiquitina y SUMO en el proceso de transformación tumoral y explorar su uso para el desarrollo de nuevas terapias frente al cáncer. En la actualidad nos centramos en el papel de SUMO en cáncer de mama inducido por mutaciones en BRCA1 o que presentan defectos en la vía de reparación del ADN por recombinación homóloga. Por otro lado, estamos trabajando en el desarrollo de nuevas estrategias y herramientas para emplear la vía de ubiquitina en el tratamiento del cáncer. En concreto estamos interesados en el desarrollo de Protelysis Targeted Chimeras (PROTACs) usando inhibidores frente a enzimas que funcionan en la cromatina con el fin de inducir su degradación en el tratamiento del cáncer.

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Figura 1. Equilibrio entre Ubiquitina y SUMO durante la replicación del ADN. Las horquillas de replicación presentan un ambiente rico en SUMOilación y pobre en ubiquitinación. En el laboratorio estamos interesados en entender cómo se regula la replicación y la reparación del ADN por ubiquitina y SUMO.

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Figura 2. Mutaciones en Recombinación Homóloga y Cáncer. Las mutaciones de la maquinaria de reparación del ADN por Recombinación Homóloga llevan a la acumulación de alteraciones genómicas y el desarrollo de cáncer de mama entre otros. Los defectos en la recombinación homóloga también inducen altos niveles de estrés replicativo y queremos explorar el uso de inhibidores de VCP y la vía de SUMO para su tratamiento a través de su efecto en los procesos de respuesta a estrés replicativo. 

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ApellidosNombreLaboratorioExt.*e-mailCategoría profesional
Andrés LópezAlicia4094486Estudiante TFG
de la Vega BarrancoGuillermo4094486Estudiante TFG
Fernández LlorenteAlejandro4274486Estudiante TFG
Lecona SagradoEmilio4094486elecona(at)cbm.csic.esInvestigador
Martín RufoRodrigo4094486rmartin(at)cbm.csic.esTitulado Sup. Actividades Tecn. y Prof.GP1 50%

Publicaciones relevantes:

  • Galarreta A*, Lecona E*, Valledor P, Ubieto P, Lafarga V, Fernández-Capetillo O. “USP7 couples DNA replication termination to mitotic entry” bioRxiv (2018) doi:https://doi.org/10.1101/305318. *Equal contribution. Co-corresponding author
  • Lecona E, Fernández-Capetillo O. “Targeting ATR in Cancer” Nature Reviews Cancer (2018) 18: 586-595
  • Mayor-Ruiz C, Olbrich T, Drosten M, Lecona E, Vega-Sendino M, Ortega S, Dominguez O, Barbacid M, Ruiz S, Fernandez-Capetillo O. “ERF deletion rescues RAS deficiency in mouse embryonic stem cells” Genes & Development (2017) 32: 568-576
  • Lecona E, Fernández-Capetillo O. “An equilibrium of SUMO and Ubiquitin during DNA replication” Bioessays (2016) 38: 1209-17
  • Nieto-Soler M, Morgado-Palacin I, Lafarga V, Lecona E, Murga M, Callen E, Azorin J, Alonso J, López-Contreras AJ, Nussenzweig A, Fernandez-Capetillo O. “Efficacy of ATR inhibitors as single agents in Ewing Sarcoma” Oncotarget (2016) 13: 58759-67.
  • Murga M, Lecona E, Kamileri I, Lugli N, Sotiriou S, Días M, Antón ME, Méndez J, Halazonetis T, Fernández-Capetillo O. “POLD3 is haploinsufficient for DNA replication in mice” Molecular Cell (2016) 63: 877-83.
  • Lecona E, Rodríguez-Acebes S, Specks J, López-Contreras A, Ruppen I, Murga M, Muñoz J, Méndez J, Fernández-Capetillo O. “USP7 is a SUMO deubiquitinase essential for DNA replication” Nature Structural & Molecular Biology (2016) 23: 270-7 Co-corresponding author
  • Lecona E, Narendra V, Reinberg D. “USP7 cooperates with SCML2 to regulate the activity of PRC1” Molecular and Celullar Biology (2015) 35: 1157-68.
  • Lecona E, Fernández-Capetillo O. “Replication Stress and Cancer: It Takes Two to Tango” Experimental Cell Research (2014) 329: 26-34.
  • Bonasio R*, Lecona E*, Narendra V, Voigt P, Parisi F, Kruger Y, Reinberg D. “Interactions with RNA direct the Polycomb group protein SCML2 to chromatin where it represses target genes” *Equal contribution. eLife (2014) 3:
  • Lecona E, Rojas LA, Bonasio R, Johnston A, Fernández-Capetillo O, Reinberg D. “Polycomb protein SCML2 regulates the cell cycle by binding and modulating CDK/CYCLIN/p21 complexes” PLoS Biology (2013) 11: e1001737.
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