Análisis genético y funcional del diafragma de filtración renal y de sus alteraciones patológicas

Resumen de Investigación:

En nuestro grupo investigamos el desarrollo del sistema de filtración renal y sus alteraciones en condiciones patológicas. Para ello usamos como organismos modelo la mosca del vinagre Drosophila melanogaster y el pez cebra Danio rerio, aplicando una combinación de técnicas genéticas y de biología molecular y celular.

La enfermedad renal crónica es una de las más prevalentes en las sociedades modernas. Consiste en una pérdida progresiva de la función renal que inicialmente es asintomática pero que, de no tratarse, deriva en enfermedad renal terminal que requiere terapias de reemplazo como diálisis y trasplante renal. Los principales desencadenantes de esta enfermedad son los daños infringidos al diafragma de filtración del podocito glomerular, una célula muy especializada del riñón. El diafragma de filtración, una unión celular modificada, es un complejo multiproteico formado por dos componentes estructurales principales, las proteínas de la familia de las inmunoglobulinas nefrina y Neph1, así como por varias proteínas intracelulares asociadas a éstas (ver figura). Actúa como un filtro molecular durante el proceso de ultrafiltrado de la sangre en el glomérulo, limitando el paso de moléculas a la orina según su tamaño y carga.

Estudios recientes de nuestro grupo han demostrado que existe una similitud sorprendente a nivel funcional, estructural y molecular entre los diafragmas de filtración de los podocitos de vertebrados y los de los nefrocitos de la mosca (ver figura). Ello nos permite utilizar este versátil organismo modelo para estudiar tanto la formación del diafragma de filtración como su regulación y alteraciones en condiciones patológicas. Algunos de los principales objetivos de nuestra línea investigación son:

  • La búsqueda, identificación y caracterización de nuevas proteínas implicadas en la formación y función del diafragma de filtración. Para ello aprovechamos la sofisticación de las técnicas genéticas de Drosophila. Algunas de las proteínas que hemos identificado participan en procesos como la endocitosis, la regulación de la composición fosfolipídica de la membrana plasmática o el tráfico vesicular
  • Analizar el dinamismo molecular de los componentes del diafragma de filtración y su regulación mediante la aplicación de técnicas bioquímicas y de microscopía confocal y electrónica. Así, en nuestro grupo demostramos que la estabilidad del diafragma de filtración en Drosophila depende de la fosforilación de Duf, el ortólogo de Neph1, mediada por la quinasa Scr64B. El estado fisiológico de fosforilación de Duf afecta a la constelación de proteínas intracelulares con las que se asocia, y es necesaria para la estabilidad del diafragma, mientras que su hiperfosforilación, induce daño al diafragma de filtración.
  • Estudiar cómo se forma el diafragma de filtración durante el desarrollo y cuáles son los mecanismos moleculares responsables de desencadenar su disociación en respuesta a un daño y su posterior reparación. En concreto, estudios muy recientes de nuestro grupo nos han permitido proponer un modelo para explicar la remodelación de uniones celulares que llevan a la formación de diafragmas de filtración durante el desarrollo del nefrocito así como durante su reparación tras inducción de daño (ver figura). Es más, nuestros estudios en el pez cebra sugieren que este mecanismo está conservado en vertebrados. La relevancia de estos resultados reside en que la reorganización de uniones celulares es la base de los cambios morfológicos que ocurren en los podocitos durante los procesos de desarrollo, daño y reparación del diafragma de filtración. En la actualidad estamos profundizando en la caracterización de nuestro modelo, analizando las distintas etapas de la formación de los diafragmas de filtración y tratando de identificar nuevos componentes y reguladores implicados en la remodelación de las uniones celulares en nefrocitos y podocitos.

Nuestro objetivo final es trasladar los conocimientos adquiridos en nuestro modelo experimental –Drosophila- a vertebrados y humanos, para así ayudar a entender y tratar la enfermedad renal crónica.

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Figura 1. Nuestros organismos modelo: Drosophila melanogaster y el pez cebra (Danio rerio). Los nefrocitos embrionarios de Drosophila y el pronefros del pez cebra están señalados con puntas de flecha y se han visualizado mediante marcadores moleculares específicos.

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Figura 2. Esquemas del glomérulo renal de vertebrados y de la barrera de filtración glomerular, indicando las proteínas principales que forman el diafragma de filtración.

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Figura 3. Nefrocitos larvarios de Drosophila vistos por microscopía electrónica de barrido (izquierda). A la derecha se muestra la gran similitud ultraestructural que existe entre los diafragmas de filtración de los podocitos de mamíferos y los de los nefrocitos.

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Figura 4. Representación esquemática del proceso de remodelación de uniones celulares que lleva a la formación de diafragmas de filtración durante el desarrollo del nefrocito, su desestructuración en respuesta a daño y su ensamblaje durante la reparación.

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Apellidos Nombre Laboratorio Ext.* e-mail Categoría profesional
Campuzano Corrales Sonsoles 420.2 4687 scampuzano(at)cbm.csic.es E. Profesores de Investigación de Organismos Públicos de Investigación
Carrasco Rando Marta 420 4693 mcarrasco(at)cbm.csic.es Titulado Sup. Actividades Tecn. y Prof.GP1
Castillo Mancho Vicente 420 4693 vcastillo(at)cbm.csic.es Titulado Sup. Actividades Tecn. y Prof.GP1
Culi Espigul Joaquim 420 4693 jculi(at)cbm.csic.es E.Científicos Titulares de Organismos Públicos de Investigación
Modolell Mainou Juan 415.1 4701 jmodol(at)cbm.csic.es Doctor Vinculado "Ad Honorem"
Ruiz Gómez Mar 420.1 4694 mruiz(at)cbm.csic.es E. Investigadores Científicos de Organismos Públicos

Publicaciones relevantes:

  • H. Weavers*, S. Prieto-Sánchez*, F. Grawe, A. García-López, R. Artero, M. Wilsch-Braeuninger,  M. Ruiz-Gómez, H. Skaer and B. Denholm (2009). The insect nephrocyte is a podocyte-like cell with a filtration slit diaphragm. Nature 457: 323-326. doi: 10.1038/nature07526
  • A.S. Tutor, S. Prieto-Sánchez and M. Ruiz-Gómez (2014). Src64B phosphorylates Dumbfounded and regulates slit diaphragm dynamics: Drosophila as a model to study nephropathies. Development 141: 367-376. doi:10.1242/dev.099408
  • M. Carrasco-Rando, A. Atienza-Manuel, AS. Tutor and M. Ruiz-Gómez (2015). “Modelling renal development and disease in Drosophila”. eLS. John Wiley & Sons, Ltd: Chichester. doi: 10.1002/9780470015902.a0025981
  • M. Carrasco-Rando, S. Prieto-Sánchez, J. Culi, A.S. Tutor and M. Ruiz-Gómez (2019). “A specific isoform of Pyd/ZO-1 mediates junctional remodeling and formation of slit diaphragms”. J. Cell Biol 218: 2294-2308. doi: 10.1083/jcb.201810171

Tesis doctorales:

  • Marta Carrasco Rando. "musculus morbidus una E3 ubiquitín ligasa de Drosophila, genera Artrina y mantiene la integridad del sarcómero". Universidad Autónoma de Madrid. 2 de Febrero de 2006. Sobresaliente "cum laude".
  • Silvia Prieto Sánchez. "Función de Dumbfounded, Sticks and stones y Polychaetoid en los nefrocitos en guirnalda de Drosophila melanogaster".Universidad Autónoma de Madrid. 15 de June de 2009. Sobresaliente "cum laude"

Premios:

  • 2009 Premio PINP a la mejor tesis doctoral a la Dra. Silvia Prieto Sánchez
  • 2010 Premio a la investigación básica de la Fundación Renal Iñigo Álvarez de Toledo, por el trabajo presentado por Silvia Prieto Sánchez y Mar Ruiz Gómez, titulado: "Los nefrocitos de Drosophila como modelo de estudio de la función del diafragma de filtración"

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