Biología celular de la inflamación

Resumen de Investigación:

La inflamación constituye al primera respuesta frente a la infección, el estrés o el daño tisular. La inflamación patológica conduce a enfermedades crónicas, como la arterioesclerosis, la esclerosis múltiple o la hepatitis; y también a enfermedades agudas y letales como la septicemia. Las respuestas inflamatorias son orquestadas por estímulos inflamatorios solubles en las proximidades del foco inflamatorio que producen, entre otros efectos, la alteración de la función de barrera endotelial y epitelial en el parénquima del tejido, para facilitar así el paso de mediadores solubles y de células del sistema inmunitario hacia la región inflamada. Nuestro objetivo principal es investigar el efecto de estos mediadores inflamatorios en las barreras celulares y, de manera recíproca, estudiar de qué forma estas barreras regulan la respuesta inflamatoria.

Las células endoteliales forman una monocapa en la cara interna de los vasos sanguíneos, desde donde forman una barrera selectiva que controla el paso de células y solutos entre al sangre y el parénquima. Nuestro grupo está interesado en investigar el efecto de TNF, una citoquina central en la respuesta inflamatoria, en la función de barrera endotelial. En primer lugar, hemos encontrado que TNF incrementa la expresión de RhoB, un miembro de la subfamilia RhoA de GTPasas, que debilita la barrera endotelial al regular negativamente la formación de extensiones de membrana necesarias para establecer contactos adherentes entre células (Marcos-Ramiro, JCB, 2016). En segundo lugar, hemos identificado que al menos 24 miembros de la superfamilia de las cadherinas se expresan de forma significativa en los diferentes tipos de endotelio sanguíneo humano, lo que ilustra la importancia de esta superfamilia en la regulación de la barrera endotelial (Colás-Algora, CMLS, 2019). La cadherina mejor caracterizada y con mayor expresión es VE-cadherina y, por tanto, estamos estudiando el efecto de TNF sobre esta molécula de adhesión. TNF reduce la vida media de VE-cadherina en las uniones entre células y simultáneamente activa una respuesta compensatoria incrementando la síntesis de novo de esta proteína (Colás-Algora, García-Weber, CMLS, 2019). Esto produce como resultado que esta citoquina incrementa la permeabilidad, aumentando la tasa de reposición de VE-cadherina, pero mantiene los niveles de expresión de esta cadherina, lo que previene el colapso de los vasos en un ambiente inflamatorio. Finalmente, también estamos investigando el papel de los tres miembros de la superfamilia de RhoA GTPasas en el mantenimiento de la estabilidad de VE-cadherina y de la permeabilidad endotelial, lo que nos ha llevado a diseñar herramientas moleculares que reducen el edema formado en un modelo preclínico de septicemia (patente 201930571).

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Figura 1. Las células endoteliales humanas forman una barrera sellada por uniones intercelulares (VE-cadherin, verde) estabilizadas por el citoesqueleto de actina (Rojo). Los núcleos celulares se muestran en azul.

Una vez que los leucocitos se extravasan, establecen adhesiones con las barreras epiteliales del parénquima buscando el foco inflamatorio y células dañadas o disfuncionales. El hígado es un ejemplo de órgano en el que la infiltración leucocitaria es esencial para la vigilancia inmunitaria, el control del cáncer y las infecciones o la regeneración tisular. En el laboratorio estudiamos la relación entre la adhesión linfocitaria y la polaridad apicobasal de las células epiteliales hepáticas que forman barreras. Para llevarlo a cabo hemos puesto a punto la generación y cultivo en 3D de organoides hepáticos a partir de precursores bipotentes del hígado.

Por último, la córnea es el paradigma de tejido organizado en barreras celulares. En colaboración con la Fundación Jiménez Díaz y la empresa Cornea Project estamos investigando la organización del endotelio y el epitelio de córnea y su respuesta al estrés inflamatorio y mecánico.

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Figura 2. Un organoide hepático murino, con forma esférica, obtenido a partir de células madre bipotentes de tejido hepático cultivadas en 3D. En verde se observa un componente de las uniones intercelulares (ZO-1), en rojo el citoesqueleto de actina filamentosa y en azul los núcleos celulares.

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Figura 3. La córnea es uno de los tejidos más trasplantados, está expuesta a numerosos estímulos inflamatorios y es un paradigma de organización tisular en barreras celulares.

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ApellidosNombreLaboratorioExt.*e-mailCategoría profesional
Barroso FernándezSusana3244646sbarroso(at)cbm.csic.esTitulado Medio de Actividades Tecn.y Prof.GP2
Cacho NavasCristina3244646cristina.cacho(at)cbm.csic.esTitulado Medio de Actividades Tecn.y Prof.GP2
Cerro TelloGema2204713gema.cerro(at)cbm.csic.esContrato Doctorado Industrial
Colás AlgoraNatalia3244646natalia.colas(at)cbm.csic.esTitulado Sup. Actividades Tecn. y Prof.GP1
Millán MartínezJaime3244713jmillan(at)cbm.csic.esE.Científicos Titulares de Organismos Públicos de Investigación
Rivas HidalgoGema de3244646gderivas(at)cbm.csic.esTécnico Sup. Actividades Tec. y Profes.GP3

Publicaciones relevantes:

  • Colás-Algora N*, García-Weber D*, Cacho-Navas  C, Barroso S, Caballero A, Ribas C, Correas  I & Millán J. Compensatory Increase of VE-cadherin Expression Through ETS1 Regulates Endothelial Barrier Function in Response to TNFα. Cellular and Molecular Life Sciences. 2019 Aug 8 [Online ahead of print]. DOI: 10.1007/s00018-019-03260-9
  • Colás-Algora N & Millán J, How Many Cadherins Do Human Endothelial Cells Express? Cellular and Molecular Life Sciences. 2019. 76 (7), 1299-1317. DOI: 10.1007/s00018-018-2991-9
  • García-Weber D and Millán, J. Parallels between single cell migration and barrier formation: the case of RhoB and Rac1 trafficking. Small GTPases. 2018, 9 (4), 332-338. DOI: 10.1080/21541248.2016.1231655
  • Marcos-Ramiro B, García-Weber D, Barroso S, Feito, J, Ortega MC, Cernuda-Morollón, E, Reglero-Real N, Fernández-Martín L, Alonso MA, Correas I, Ridley AJ and Millán J. RhoB controls endothelial barrier recovery by inhibiting Rac1 trafficking to the cell border. Journal of Cell Biology; 2016, 213(3):385-402. DOI: 10.1083/jcb.201504038
  • Ortega MC, Santander-García D, Marcos-Ramiro, B, Barroso S, Cox S, Jiménez-Alfaro I and Millán J. Activation of Rac1 and RhoA preserve corneal endothelial barrier function. Investigative Ophthalmology & Visual Science 2016, Vol.57, 6210-6222. doi:10.1167/iovs.16-20031
  • Santander-García D, Ortega MC, Benito-Martínez S, Barroso S, Jiménez-Alfaro I and Millán J. A human cellular system for analyzing signaling during corneal endothelial barrier dysfunction. Experimental Eye Research. October 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.exer.2016.09.010
  • Reglero-Real R, García-Weber D and Millán J. Cellular Barriers after Extravasation: Leukocyte Interactions with Polarized Epithelia in the Inflamed Tissue. Mediators of Inflammation; 2016, http://dx.doi.org/10.1155/2016/7650260.
  • Rodríguez-Fraticelli AE, Bagwell J, Bosch-Fortea M, Boncompain G, Reglero-Real N, García-León MJ, Andrés G, Toribio ML, Alonso MA, Millán J, Perez F, Bagnat M, Martín-Belmonte F.Developmental regulation of apical endocytosis controls epithelial patterning in vertebrate tubular organs. Nature Cell Biology, 2015 Mar;17(3):241-50
  • Marcos-Ramiro B, García-Weber D, Millán J. TNF-induced endothelial barrier disruption: beyond actin and Rho. Thrombosis and Haemostasis; 2014, 112(6):1088-10.
  • Reglero-Real R, Álvarez-Varela A, Cernuda-Morollón E, Feito J, Marcos-Ramiro B, Fernández-Martín L, Gómez-Lechón MJ, Muntané J, Sandoval P, Majano PL, Correas I, Alonso MA and Millán J. Apicobasal polarity controls lymphocyte adhesion to hepatic epithelial cells. Cell Reports; 2014 ;8(6):1879-93.

Tesis doctorales:

  • Natalia Reglero-Real (JAE) (2013). Función de la polaridad apicobasal de las células hepáticas en la adhesion linfocitaria. Implicaciones en la respuesta inflamatoria del hígado. Sobresaliente Cum Laude.
  • Beatriz Marcos-Ramiro (FPI) (2015) (Best thesis award at the CBMSO, academic year 2015-2016). La GTPasa endosomal RhoB regula la recuperación de la barrera endotelial durante la inflamación. Sobresaliente Cum Laude.
  • Diego García-Weber (FPI) (2017). Estudio de los mecanismos dependientes e independientes de uniones adherents que regulan la función de barrera endotelial durante la inflamación. Sobresaliente Cum Laude.
  • Diana Santander-García, MD (2017). La línea celular B4G12 como modelo para el estudio de la función de barrera del endotelio de córnea. Sobresaliente Cum Laude.

Patentes:

  • Compuesto para su uso en el tratamiento y/o prevención de septicemia. (patente 201930571 OEPM).

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