Control de la expresión génica, formación de patrón y crecimiento durante el desarrollo de los apéndices
Resumen de Investigación:
El desarrollo de un organismo requiere la adquisición sucesiva de múltiples destinos celulares a lo largo del tiempo. Estas respuestas celulares dependen de las señales extracelulares que perciben y de los factores intrínsecos que expresan, siendo necesario la modificación precisa de la expresión génica tanto en el tiempo como en el espacio. Por ejemplo, la formación de los apéndices requiere la activación de un conjunto de genes en unas células determinadas del embrión que proliferan y diferencian para generar el patrón característico de la pata adulta. Entender este proceso a nivel molecular es importante, no solo en el campo de la biología del desarrollo, sino también para entender el origen de muchas enfermedades como el cáncer o distintas malformaciones congénitas donde este proceso se encuentra desregulado. Para entender en detalle este proceso, nos hemos centrado en el estudio de la formación de los apéndices en la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster utilizando técnicas genéticas y moleculares.
Nuestras líneas de investigación son:
1-Estudio de los procesos morfogenéticos que controlan el desarrollo de los apéndices.
Las articulaciones de las patas permiten el correcto movimiento de la mosca. Estas estructuras aparecen en lugares fijos a los largo del eje Próximo-Distal de la pata y dependen de la vía de señalización Notch. Nuestro grupo ha identificado que el factor de transcripción dysfusion (dys) se expresa específicamente en las articulaciones de los tarsos en respuesta a la actividad de Notch, y hemos demostrado que su función es necesaria y suficiente para poner en marcha los mecanismos que darán lugar a la formación de estas estructuras (Figura 1). Nuestro objetivo es entender en detalle cómo dys regula los procesos de muerte celular y de remodelación del epitelio que son claves durante la morfogénesis de las articulaciones.
Figura 1: Pérdida de las articulaciones distales en mutantes dys.
2-Estudiar la función de los factores de transcripción Sp1 y buttonhead (btd) durante el desarrollo de los apéndices.
btd y Sp1 son necesarios para especificar apéndice ventral (pata) vs apéndice dorsal (ala) a la vez que controlan el correcto crecimiento de la pata. Es importante destacar que los genes más cercanos a Sp1 en vertebrados, Sp8 y Sp9, se expresan también en las extremidades y son necesarios para su correcto desarrollo en el ratón. Nuestros resultados han demostrado que el gen Sp8 de ratón es capaz de rescatar algunos aspectos del desarrollo de los apéndices en embriones de Drosophila mutantes para Sp1 y btd, lo que sugiere que algunas de las funciones de estos genes se han conservado a pesar de más de 500 millones de años de evolución independiente.
Nuestra investigación está dirigida a descubrir los genes diana de Sp1/Btd que dirigen la formación de los apéndices y controlan el crecimiento de los mismos.
3-Regulación de la expresión génica durante la formación del ala de Drosophila.
La formación de un órgano, en nuestro caso el ala de la mosca, requiere de la subdivisión en territorios con distinta identidad celular para su correcto desarrollo. Nuestro laboratorio intenta entender como estas subdivisiones se producen a nivel molecular. Para ello estudiamos las secuencias reguladoras o enhancers (secuencias no-codificantes que dictan cuando, donde y cuanto un gen se va a transcribir) del gen que da identidad dorsal, apterous (ap) (Figura 2).
Figura 2: División del disco imaginal de ala en territorios Dorsal y Ventral por el gen apterous (ap).
Figura 3: Lógica molecular en la formación de los apéndices.
| Apellidos | Nombre | Laboratorio | Ext.* | Categoría profesional | |
|---|---|---|---|---|---|
| Agudo Ríos | Clara | 421 | 4436 | Becario JAE Intro | |
| Bermúdez Gallardo | Marina | 421 | 4402 | mbermudez(at)cbm.csic.es | Tit.Sup.Activ.Técn.y Profes. GP1 66% |
| Estella Sagrado | Carlos | 415.5.1 | 4402 | cestella(at)cbm.csic.es | Titulado Superior Con Grado De Doctor |
| García López | Alejandra | 421 | 4402 | Estudiante TFG | |
| Ruiz Losada | Mireya | 421 | 4436 | mireya.ruiz(at)cbm.csic.es | Titulado Sup. Actividades Tecn. y Prof.GP1 66% |
Publicaciones relevantes:
- Córdoba S, Estella C. The transcription factor Dysfusion promotes fold and joint morphogenesis through regulation of Rho1. PLoS Genet. 2018 Aug 6;14(8):e1007584. doi: 10.1371/journal.pgen.1007584. eCollection 2018 Aug.
- Requena D, Álvarez JA, Gabilondo H, Loker R, Mann RS and Estella C. Origins and specification of the Drosophila wing. Current Biology. 2017 Dec.
- Córdoba S, Requena D, Jory A, Saiz A, Estella C. The evolutionarily conserved transcription factor Sp1 controls appendage growth through Notch signaling. Development. 2016 Oct 1;143(19):3623-3631.
- Bieli D, Kanca O, Requena D, Hamaratoglu F, Gohl D, Schedl P, Affolter M, Slattery M, Müller M, Estella C. Establishment of a Developmental Compartment Requires Interactions between Three Synergistic Cis-regulatory Modules. PLoS Genet. 2015 Oct 15;11(10):e1005376.
- Córdoba S, Estella C, The bHLH-PAS transcription factor dysfusion regulates tarsal joint formation in response to Notch activity during drosophila leg development. PLoS Genet. 2014 Oct 16;10(10):e1004621.
- Estella, C., Voutev, R. and Richard S. Mann, A Dynamic Network of Morphogens and Transcription Factors Patterns the Fly Leg. In Serge Plaza and François Payre, editors: Current Topics in Developmental Biology, Vol. 98, Burlington: Academic Press, 2012, pp. 173-198.
- Estella, C. and Mann, R.S. Non-redundant selector and growth-promoting functions of two sister genes, buttonhead and Sp1, in Drosophila leg development. PLoS Genet. 2010 Jun 24;6(6):e1001001.
- Estella, C., McKay, D., and Mann, R.S. Direct integrations of Wingless, Decapentaplegic, and autoregulatory inputs into Distalless during Drosophila leg development. Dev. Cell, (2008) 14:86-96.
- Estella, C. and Mann, R.S. Logic of Wg and Dpp induction of distal and medial fates in the Drosophila leg. Development, (2008), 135:627-636.
- Estella C, Rieckhof G, Calleja M, Morata G. The role of buttonhead and Sp1 in the development of the ventral imaginal discs of Drosophila. Development. 2003 Dec;130(24):5929-41.
Colaboradores:
Richard Mann (Columbia University, NYC)
Markus Affolter (Biozentrum, Basel)
Matthew Slattery (Univ. of Minnesota, MN)
Jose Felix de Celis (CBMSO)
Antonio Baonza (CBMSO)
