Control preciso de la naturaleza de la autofagia en la homeostasis intestinal

Resumen de Investigación:

La enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) es una afección multifactorial que resulta de una intrincada interacción entre una predisposición genética, una alteración de la respuesta inmune, cambios en la microbiota intestinal y factores ambientales. La IBD causa inflamación crónica del intestino y, aunque su prevalencia en Europa es alta -y en aumento-, aún no tiene cura debido, entre otras cosas, a la falta de una descripción completa de su etiología.

La homeostasis intestinal se establece durante el desarrollo a través de un equilibrio entre los tres componentes celulares fundamentales: la microbiota, el sistema inmune de la mucosa y la barrera epitelial. Se ha propuesto que la IBD es consecuencia de un colapso de la homeostasis intestinal.

Diferentes estudios del genoma (GWAS) han revelado la autofagia (canónica y no canónica) como una ruta molecular esencial implicada en la homeostasis del intestino y, por lo tanto, como una posible diana terapéutica para tratar la IBD. Sin embargo, su función precisa sigue siendo una incógnita. El papel de la autofagia canónica y no canónica se ha abordado por separado, como mecanismos aislados, dando lugar a conclusiones ambiguas y contradictorias. De acuerdo con nuestros resultados más recientes1, la autofagia canónica y no canónica coexisten en las células B, y su regulación precisa es estrictamente necesaria para generar una respuesta humoral sistémica efectiva. En este sentido, y centrándonos en el sistema inmune de la mucosa intestinal, en nuestro laboratorio estamos caracterizando lo que hemos denominado "Huella de autofagia" (“Autophagy fingerprint”, AF) -la cantidad precisa de autofagia canónica y no canónica- en cada tipo de célula B, prestando especial atención al papel que ejerce la microbiota a lo largo del desarrollo.

Proponemos que la AF ejerce una función intrínseca en la célula, modificando el contenido mitocondrial y, por lo tanto, afectando al metabolismo celular. Sin embargo, la AF también podría jugar un mecanismo paracrino, convirtiendo las células B en una fuente de moléculas de señalización que actuarían sobre las células vecinas, controlando de este modo la homeostasis intestinal. Un desequilibrio de la AF podría dar lugar a un colapso de la homeostasis intestinal, siendo el origen plausible de la IBD.

Por lo tanto, los objetivos principales de nuestro grupo son caracterizar la AF en las células B presentes en el intestino y describir su papel en el establecimiento y mantenimiento de la homeostasis intestinal y correlacionarla con la IBD.

Nuestros resultados generarán nuevas formas de comprender los mecanismos moleculares que controlan la homeostasis intestinal y su relación con las patologías humanas. Esperamos que los resultados derivados de este estudio sirvan para la mejora de los tratamientos actuales de la IBD y el desarrollo de nuevas terapias.

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Figura 1.

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* Para llamadas desde el exterior a la extension xxxx se debe marcar: 34 91196xxxx
ApellidosNombreLaboratorioExt.*e-mailCategoría profesional
Iborra PernichiMarta1204517marta.iborra(at)cbm.csic.esTitulado Medio de Actividades Tecn.y Prof.GP2
Martínez MartínNuria1204517 nmartinez(at)cbm.csic.esInvestigador
Velasco de la EsperanzaMaría4517mvelasco(at)cbm.csic.esGJ-AI y TL_Titulado Sup. Actividades Técn. y Prof.GP1

Publicaciones relevantes:

  • Ana Martínez Riaño; Elena Rodriguez Bovolenta; Pilar Mendoza; Clara Oeste; María Jesús Martín Bermejo; Paola Bovolenta; Martin Turner; Nuria Martínez-Martín1; Balbino Alarcón. Antigen phagocytosis by B cells required for a potent humoral response. EMBO Reports. e46016, 2018. (1 co-corresponding author).
  • Carlson Tsui; Paula Maldonado; Beatriz Montaner; Borrroto, A; Balbino Alarcón; Andreas Bruckbauer; Nuria Martínez-Martín; Facundo Batista. Dynamic reorganisation of intermediate filaments coordinates early B-cell activation. Life Science Alliance. 1 - 5, 2018.
  • Nuria Martínez Martín*; Carlson Tsui*; Mauro Gaya; Paula Maldonado; Mariam Llorian; Nathalie Legrave; Merja Rossi; James I MacRae; Angus J Cameron; Peter J Parker; Michael Leitges; Andreas Bruckbauer; Facundo Batista. PKC? dictates B-cell fate by regulating mitochondrial remodelling, metabolic reprogramming and heme biosynthesis. Immunity. 48, pp. 1144 - 1159. 2018. (* equally contributed).
  • Nuria Martínez Martín*1; Pilar Mendoza*; Pablo Hernansanz Agustin; Pilar Delgado; Manuel Diaz Muñoz; Clara Oeste; Isabel Fernández Pisonero; Ester Castellano; Antonio Martinez Ruiz; Eugenio Santos; Tomohiro Kurosaki; Xose Bustelo; Balbino Alarcón. RRas2 is required for germinal center formation to aid B cells during energetically demanding processes. Science Signaling. 11 - 532, 2018. (* equally contributed; 1 co-corresponding author).
  • Nuria Martínez-Martín*1; Paula Maldonado*; Francesca Gasparrini; Bruno Frederico; Carlson Tsui; Mariane Burbage; Shweta Aggarwal; Mauro Gaya; Beatriz Montaner; Harold B.J Jefferies; Selina Keppler; Usha Nair; Yan Zhao; Marie-Charlotte Domart; Lucy Collinson; Andreas Bruckbauer; Sharon Tooze; Facundo Batista. 2017. A switch from canonical to non-canonical autophagy shapes B cell responses. Science. Vol 355 – 6325. Pp 641-647. (* equally contributed; 1 co-corresponding author).

Financiación:

  • Ministerio de Economía y Empresa (MINECO) – (Programa Retos de la sociedad 2018-2021)
  • Comunidad de Madrid, Programa de Garantía Juvenil 2019 – Ayudante de Investigación

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