Genómica funcional

Resumen de Investigación:

El objetivo central de la investigación en nuestro grupo es comprender cómo se regula la actividad del genoma durante las primeras etapas del desarrollo de los mamíferos y cómo las variaciones regulatorias y de la estructura del genoma pueden contribuir a la enfermedad humana. Para ello, buscamos e identificamos secuencias reguladoras de la transcripción que actúan distalmente en cis, y estudiamos cómo actúan sobre sus genes diana en la estructura 3D de la cromatina, así como en redes génicas que regulan un estado biológico específico. Metodológicamente, utilizamos una combinación de herramientas de análisis de datos y bioinformática, genómica estructural, edición génica utilizando el sistema CRISPR / Cas9, y ensayos funcionales en modelos de animales transgénicos y células madre pluripotentes.

Estamos aplicando este enfoque al estudio de cuatro preguntas básicas:

  • ¿Cómo se toman las decisiones de linaje, a partir del óvulo fertilizado, que dan como resultado la especificación de los tipos celulares iniciales del embrión?
  • ¿Cuáles son los mecanismos reguladores que impulsan la transición de la pluripotencia a la determinación de linaje a lo largo del desarrollo?
  • ¿Cuál es el papel de la estructura del genoma en la definición del estado celular y cómo se relaciona con la regulación de la expresión génica?
  • ¿Cuál es la contribución de la variación regulatoria a las enfermedades humanas comunes?
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Figura 1. Blastocisto de ratón, donde se muestra la expresión de CDX2 en rojo, por medio de un anticuerpo específico, en las células externa del trofoectodermo, que producirá estructuras extraembrionarias tales como la placenta. En azul, mediante tinción nuclear con DAPI, se muestra la masa celular interna que dará lugar al embrión.

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ApellidosNombreLaboratorioExt.*e-mailCategoría profesional
Manzanares FourcadeMiguel4074401mmanzanares(at)cbm.csic.esE.Científicos Titulares de Organismos Públicos de Investigación

Publicaciones relevantes:

  • Menchero S, Rollan I, Lopez-Izquierdo A, Andreu MJ, Sainz de Aja J, Kang M, Adan J, Benedito R, Rayon T, Hadjantonakis AK, Manzanares M (2019). Transitions in cell potency during early mouse development are driven by Notch. eLife 8, e42930.
  • Sainz de Aja J, Menchero S, Rollan I, Barral A, Tiana M, Jawaid W, Cossio I, Alvarez A, Carreño-Tarragona G, Badia-Careaga C, Nichols J, Göttgens B, Isern J, Manzanares M (2019). The pluripotency factor NANOG controls primitive hematopoiesis and directly regulates Tal1. EMBO J 38, e99122.
  • Gomez-Velazquez M, Badia-Careaga C, Lechuga-Vieco AV, Nieto-Arellano R, Tena JJ, Rollan I, Alvarez A, Torroja C, Fernandez Caceres E, Roy A, Galjart N, Delgado-Olguin P, Sanchez-Cabo F, Enriquez JA, Gomez-Skarmeta JL, Manzanares M (2017). CTCF counter-regulates cardiomyocyte development and maturation programs in the embryonic heart. PLoS Genet 13, e1006985.
  • Bogdanovic O, Smits AH, de la Calle Mustienes E, Tena JJ, Ford E, Williams R, Senanayake U, Schultz MD, Hontelez S, van Kruijsbergen I, Rayon T, Gnerlich F, Carell T, Veenstra GJC, Manzanares M, Sauka-Spengler T, Ecker JR, Vermeulen M, Gómez-Skarmeta JL, Lister R (2016). Active DNA demethylation at enhancers during the vertebrate phylotypic period. Nat Genet 48, 417-26.
  • Aguirre LA, Alonso ME, Badia-Careaga C, Rollan I, Arias C, Fernandez-Miñan A, López-Jiménez E, Aránega A, Gomez-Skarmeta JL, Franco D, Manzanares M (2015). The 4q25 atrial fibrillation risk locus contains long-range regulatory elements acting on PITX2c and ENPEP. BMC Biol 13, 26.
  • Smemo S, Tena JJ, Kim KH, Gamazon ER, Sakabe NJ, Gómez-Marín C, Aneas I, Credidio FL, Sobreira DR, Wasserman NF, Lee JH, Puviindran V, Tam D, Shen M, Son JE, Vakili NA, Sung HK, Naranjo S, Acemel RD, Manzanares M, Nagy A, Cox NJ, Hui CC, Gomez-Skarmeta JL, Nobrega MA (2014). Obesity-associated variants within FTO form long-range functional connections with IRX3. Nature 507, 371-5.
  • Rayon T, Menchero S, Nieto A, Xenopoulos P, Crespo M, Cockburn K, Cañon S, Sasaki H, Hadjantonakis AK, de la Pompa JL, Rossant J, Manzanares M (2014). Notch and Hippo converge on Cdx2 to specify the trophectoderm lineage in the mouse blastocyst. Dev Cell 30, 410-422.
  • Abad M, Mosteiro L, Pantoja C, Cañamero M, Rayón T, Ors I, Graña O, Megías D, Domínguez O, Martínez D, Manzanares M, Ortega S, Serrano M (2013). Reprogramming in vivo produces teratomas and iPSCs with totipotency features. Nature 502, 340-5.
  • Spruce S#, Pernaute B#, Di-Gregorio A, Cobb B, Merkenschlager M, Manzanares M*, Rodriguez TA* (2010). An early developmental role for miRNAs in the maintenance of extra-embryonic stem cells in the mouse embryo. Dev Cell 19, 207-219 (*co-corresponding authors).
  • Fernandez-Tresguerres B, Cañon S, Pernaute B, Rayon T, Crespo M, Torroja C, Manzanares M (2010). Evolution of the mammalian embryonic pluripotency gene regulatory network. PNAS 107, 19955-19960.

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