Metabolism and B cell function
Resumen de Investigación:
En nuestro organismo, una infección desencadena una respuesta inmune controlada. Esta respuesta se basa en la activación de diferentes células inmunes, entre ellas, los linfocitos B. La activación de los linfocitos B es crucial, ya que da lugar a la aparición de células productoras de anticuerpos específicos de alta afinidad (células plasmáticas, PC) y células B de memoria (MBC). Las células B activadas proliferan masivamente durante la respuesta inmune, dando lugar a una estructura macroscópica en los folículos de órganos linfoides secundarios conocida como Centro Germinal (GC). En los GCS las células B interaccionan con diferentes células inmunes de una manera coordinada, lo que modula su diferenciación hacia PC y MBC.
En la última década, la atención de los inmunólogos se ha centrado en descifrar los mecanismos moleculares que controlan la iniciación del GC, con el objetivo de entender los diferentes pasos de la respuesta inmune y mejorar así las estrategias de vacunación. En este sentido, cada vez es más evidente que la iniciación del GC conlleva cambios metabólicos en las células inmunes. Por lo tanto, la caracterización del perfil metabólico de cada tipo celular y la comprensión de cómo el metabolismo instruye la activación, proliferación y diferenciación de las células B de manera intrínseca en el GC se ha convertido en un campo de estudio esencial. Sin embargo, el GC es una espada de doble filo: mientras problemas en la iniciación del GC puede dar lugar a inmunodeficiencias, la sobre activación del GC puede provocar linfomas o enfermedades autoinmunes. Por lo tanto, además de la iniciación del GC, los procesos que conducen a la desactivación de la reacción de GC y la terminación de la expansión celular también son de gran interés científico y clínico. Sin embargo, los mecanismos para la terminación del GC (GC shutdown) se han ignorado hasta ahora, considerándolos solo como un proceso pasivo.
Nuestro laboratorio ha generado resultados innovadores que muestran que el apagado del GC parece estar mediado por un cambio concreto del perfil metabólico de las células B en el GC. Además, nuestros datos sugieren que la actividad metabólica de los linfocitos B no solo afecta a las células B en sí mismas, sino que instruye al perfil metabólico y diferenciación de los linfocitos T vecinos. Nuestra hipótesis es que la proliferación masiva en el GC debe conducir a cambios en la disponibilidad de sustratos en el microambiente del GC. Estos cambios deben desencadenar una remodelación metabólica concreta en las células B, estableciendo lo que hemos denominado un "perfil metabólico de apagado". Este perfil metabólico conduciría a la producción de moléculas de señalización concretas, que determinarían de forma intrínseca, la función de las células B y enviarían señales a las células inmunes vecinas, modulando, en conjunto, el apagado del GC.
Actualmente tenemos como principal objetivo caracterizar cuál es el ¨perfil metabólico de apagado¨, cómo se desencadena e identificar las entidades moleculares que lo median. La información obtenida se utilizará para evaluar su potencial como diana terapéutica en linfomas de células B, leucemias, enfermedades autoinmunes y para mejorar, en el futuro, estrategias de vacunación.
Figura 1: Principales preguntas que dirigen el trabajo que realizamos en el laboratorio.
| Apellidos | Nombre | Laboratorio | Ext.* | Categoría profesional | |
|---|---|---|---|---|---|
| Iborra Pernichi | Marta | 120 | 4721 | marta.iborra(at)cbm.csic.es | Titulado Sup. Actividades Tecn. y Prof.GP1 |
| Martínez Martín | Nuria | 120 | 4517 | nmartinez(at)cbm.csic.es | E.Científicos Titulares de Organismos Públicos de Investigación |
| Prieto Muñoz | Ana María | 120 | 4721 | ana.prieto(at)cbm.csic.es | M2 |
| Rodríguez Bovolenta | Elena Giulia | 120 | 4721 | erbovolenta(at)cbm.csic.es | M3 |
| Ruiz García | Jonathan | 120 | 4517 | jruiz(at)cbm.csic.es | M3 Predoc.formación |
| Seco Estrada | Belén | 120 | 4721 | belen.seco(at)cbm.csic.es | M3 Predoc.formación |
| Velasco de la Esperanza | María | 120 | 4721 | mvelasco(at)cbm.csic.es | M1 |
Publicaciones relevantes:
- Ortega-Molina A, Deleyto-Seldas N, Carreras J, Sanz A, Lebrero-Fernández C, Menéndez C, Vandenberg A, Fernández-Ruiz B, Marín-Arraiza L, de la Calle Arregui C, Plata-Gómez AB, Caleiras E, de Martino A, Martínez-Martín N, Troulé K, Piñeiro-Yáñez E, Nakamura N, Araf S, Victora GD, Okosun J, Fitzgibbon J, and Efeyan A. (2019). Oncogenic Rag GTPase signalling enhances B cell activation and drives follicular lymphoma sensitive to pharmacological inhibition of mTOR. Nature Metabolism. 1(8);775-789. doi: 10.1038/s42255-019-0098-8.
- Ana Martínez Riaño; Elena Rodriguez Bovolenta; Pilar Mendoza; Clara Oeste; María Jesús Martín Bermejo; Paola Bovolenta; Martin Turner; Nuria Martínez-Martín1; Balbino Alarcón. Antigen phagocytosis by B cells required for a potent humoral response. EMBO Reports. e46016, 2018. (1 co-corresponding author).
- Carlson Tsui; Paula Maldonado; Beatriz Montaner; Borrroto, A; Balbino Alarcón; Andreas Bruckbauer; Nuria Martínez-Martín; Facundo Batista. Dynamic reorganisation of intermediate filaments coordinates early B-cell activation. Life Science Alliance. 1 - 5, 2018.
- Nuria Martínez Martín*; Carlson Tsui*; Mauro Gaya; Paula Maldonado; Mariam Llorian; Nathalie Legrave; Merja Rossi; James I MacRae; Angus J Cameron; Peter J Parker; Michael Leitges; Andreas Bruckbauer; Facundo Batista. PKC? dictates B-cell fate by regulating mitochondrial remodelling, metabolic reprogramming and heme biosynthesis. Immunity. 48, pp. 1144 - 1159. 2018. (* equally contributed).
- Nuria Martínez Martín*1; Pilar Mendoza*; Pablo Hernansanz Agustin; Pilar Delgado; Manuel Diaz Muñoz; Clara Oeste; Isabel Fernández Pisonero; Ester Castellano; Antonio Martinez Ruiz; Eugenio Santos; Tomohiro Kurosaki; Xose Bustelo; Balbino Alarcón. RRas2 is required for germinal center formation to aid B cells during energetically demanding processes. Science Signaling. 11 - 532, 2018. (* equally contributed; 1 co-corresponding author).
- Nuria Martínez-Martín*1; Paula Maldonado*; Francesca Gasparrini; Bruno Frederico; Carlson Tsui; Mariane Burbage; Shweta Aggarwal; Mauro Gaya; Beatriz Montaner; Harold B.J Jefferies; Selina Keppler; Usha Nair; Yan Zhao; Marie-Charlotte Domart; Lucy Collinson; Andreas Bruckbauer; Sharon Tooze; Facundo Batista. 2017. A switch from canonical to non-canonical autophagy shapes B cell responses. Science. Vol 355 – 6325. Pp 641-647. (* equally contributed; 1 co-corresponding author).
Financiación:
- Ministerio de Economía y Empresa (MINECO) – (Programa Retos de la sociedad 2018-2021)
- Comunidad de Madrid, Programa de Garantía Juvenil 2019 – Ayudante de Investigación
