Bases moleculares y celulares de la fisiopatología asociada a la expresión de antígenos intracelulares
Resumen de Investigación:
La regulación de la heterogeneidad del transcriptoma y del proteoma representa una etapa clave para comprender las diferencias en la diversidad entre organismos de complejidades genéticas semejantes. Los antígenos intracelulares TIA1 (T-cell intracellular antigen 1) y TIAR/TIAL1 (TIA1 related/like protein) se han implicado en la regulación y/o modulación de la expresión genética sobre diferentes aspectos del metabolismo del RNA, como son: 1) la transcripción, a través de su interacción con el DNA y la RNA polimerasa II; 2) el procesamiento alternativo del pre-mRNA, a través de la selección de sitios 5' de corte y empalme atípicos; 3) la localización, estabilidad y/o traducción de los mRNAs eucarióticos, a través de la interacción con las regiones 5' y 3' no traducibles y 4) el control de programas biológicos fundamentales para la viabilidad celular (inflamación, proliferación, apoptosis, estrés o infecciones por virus). En consecuencia, la hipótesis de partida de nuestra línea de investigación -como continuación de los estudios iniciados por nuestro grupo hace doce años- es que estas proteínas desempeñan un papel relevante en el control de la expresión genética adaptando el transcriptoma y el proteoma humano, su expresión y su función, con el fin de sobrevivir a situaciones aberrantes que comprometan la homeostasis celular en condiciones fisiopatológicas como el estrés celular, la tumorogénesis o el envejecimiento y sus patologías asociadas. Nuestro objetivo fundamental es, por consiguiente, comprender los procesos celulares y los mecanismos moleculares tempranos y tardíos en los que las proteínas TIA participan y cómo contribuyen a regular y/o modular la homeostasis celular, evitando el desarrollo y/o progresión de fenotipos deletéreos. El conocimiento de las dinámicas reguladoras asociadas a estos antígenos intracelulares servirá de base para la identificación de futuras dianas terapeúticas.
Las proteinas multifuncionales TIA regulan la expresión genética y muchos eventos fisiopatológicos importantes.
La expresión de las proteínas TIA (isoformas b) suprime el crecimiento tumoral in vivo. (A-C) Esquema de trabajo y representación gráfica de la progresión tumoral después de la inoculación de células que expresan las proteínas TIA1/TIAR y tratamiento con doxiciclina (DOX). (D) Secciones histológicas y caracterización inmunohistoquímica de los xenotumores. (E y F) Esquema de trabajo y representación gráfica de la progresión tumoral después de la inoculación de células que expresan TIAR y tratamiento con doxiciclina (DOX).
* Si estás interesado en incorporarte a nuestro grupo, por favor escribe a: jmizquierdo@cbm.csic.es
| Apellidos | Nombre | Laboratorio | Ext.* | Categoría profesional | |
|---|---|---|---|---|---|
| Alcalde García | José | 107 | 4512 | jalcalde(at)cbm.csic.es | E.Ayudantes De Invest. De Los Oo.Publicos De Investigacion |
| Izquierdo Juárez | José María | 107 | 4512 | jmizquierdo(at)cbm.csic.es | E.Científicos Titulares de Organismos Públicos de Investigación |
| Ramos Velasco | Beatriz | 107 | 4512 | bramos(at)cbm.csic.es | M1 |
Publicaciones relevantes:
- Carrascoso, I., Sánchez-Jiménez, C., Silion, E., Alcalde, J., and Izquierdo, J. M. (2019) A heterologous cell model for studying the role of T-cell intracellular antigen 1 in Welander distal myopathy. Mol. Cell. Biol. 39: e00299-18. doi: 10.1128/MCB.00299-18.
- Carrascoso, I., Alcalde, J., Sánchez-Jiménez, C., González-Sánchez, P., and Izquierdo, J. M. (2017) T-cell intracellular antigens and Hu antigen R antagonistically modulate mitochondrial activity and dynamics by regulating optic atrophy 1 gene expression. Mol. Cell. Biol. 37: e00174-17. doi: 10.1128/MCB.00174-17.
- Sánchez-Jiménez C., and Izquierdo, J. M. (2015) T-cell intracellular antigens in health and disease. Cell Cycle. 14: 2033-2043. doi: 10.1080/15384101.2015.1053668.
- Sánchez-Jiménez, C., Ludeña, M. D., and Izquierdo, J. M. (2015) T-cell intracellular antigens function as tumor suppressor genes. Cell Death Dis. 6: e1669. doi: 10.1038/cddis.2015.43.
- Carrascoso, I., Sánchez-Jiménez, C., and Izquierdo, J. M. (2014) Genome-wide profiling reveals a role for T-cell intracellular antigens TIA1 and TIAR in the control of translational specificity in HeLa cells. Biochem. J. 461: 43-50. doi: 10.1042/BJ20140227.
- Carrascoso, I., Sánchez-Jiménez, C., and Izquierdo, J. M. (2014) Long-term reduction of T-cell intracellular antigens leads to increased beta-actin expression. Mol. Cancer. 13: R87. doi: 10.1186/1476-4598-13-90.
- Izquierdo, J. M.* (*Corresponding author), Alcalde, J., Carrascoso, I., Reyes, R., and Ludeña, M. D. (2011) Knockdown of T-cell intracellular antigens triggers cell proliferation, invasion and tumour growth. Biochem. J. 435: 337-344. doi: 10.1042/BJ20101030.
- Izquierdo, J. M. (2010) Heterogeneous ribonucleoprotein C displays a repressor activity mediated by T-cell intracellular antigen-1-related/like protein to modulate Fas exon 6 splicing through a mechanism involving Hu antigen R. Nucleic Acids Res. 38: 8001-8014. doi: 10.1093/nar/gkq698.
- Reyes, R., Alcalde, J., and Izquierdo, J. M. (2009) Depletion of T-cell intracellular antigen proteins promotes cell proliferation. Genome Biol. 10: R87. doi: 10.1186/gb-2009-10-8- 90. doi: 10.1186/1476-4598-13-90.
- Izquierdo, J. M. (2008) Fas splicing regulation during early apoptosis is linked to caspase-mediated cleavage of U2AF65. Mol. Biol. Cell. 19: 3299-3307. doi: 10.1091/mbc.E07-11-1125.
Tesis doctorales:
- Carmen Sánchez-Jiménez (2014). Caracterización de modelos celulares con pérdida y ganancia de función de las proteínas TIA1 y TIAR. Universidad Autónoma de Madrid. Director: José María Izquierdo Juárez.
