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Interacciones funcionales entre la tetraspanina CD9 y moléculas de adhesión celular

Resumen de Investigación:

Las tetraspaninas son una familia de proteínas altamente conservadas que funcionan como moléculas organizadoras en las membranas biológicas y controlan funciones celulares fundamentales, incluyendo la adhesión, migración y proliferación. La tetraspanina CD9 se asocia específicamente en microdominios ricos en tetraspaninas (TEMs) con diferentes receptores de adhesión celular de las familias de inmunoglobulinas e integrinas. A través de estas interacciones CD9 ejerce importantes efectos reguladores sobre las moléculas de adhesión. Nuestro grupo ha descrito que CD9 se asocia directamente con la metaloproteinasa ADAM17 en la superficie de diferentes tipos celulares y ejerce un efecto inhibidor sobre su actividad de “shedding” de los ectodominios de una variedad de proteínas sustrato. Las interacciones entre la integrina α5β1 con ADAM17 pueden ocurrir en una configuración en “cis” (entre moléculas expresadas en la misma célula) o en “trans” (entre moléculas expresadas en diferentes células), siendo las interacciones en “trans” importantes en fenómenos de adhesión célula-célula. Es interesante que la interacción entre la integrina α5β1 y el dominio desintegrina de ADAM17 causa la inhibición tanto de la actividad adhesiva de la integrina como de la actividad metaloproteinasa de ADAM17, a través de impedimentos estéricos que conducen a una menor accesibilidad de los sustratos al sitio catalítico de ADAM17. De forma opuesta, los estímulos que promueven la disociación del complejo entre α5β1 y ADAM17 inducen la activación de la actividad “sheddasa” y de la adhesión celular mediada por la integrina. La expresión de CD9 en la superficie celular bloquea la adhesión mediada por la integrina α5β1 a sus ligandos Fibronectina y ADAM17. Los ensayos de ligación por proximidad (PLA: Proximity Ligation Assays) y de tipo bioquímico basados en inmunoprecipitación han mostrado que el mecanismo por el que CD9 inhibe la adhesión mediada por la integrina α5β1 a sus ligandos implica un reforzamiento de las interacciones en “cis” entre α5β1 y ADAM17 en la superficie celular, que ocurre sin cambios aparentes en la afinidad de la integrina, pero con evidentes cambios en la organización de las moléculas de integrina en la membrana plasmática.
Los exosomas son un tipo de vesículas extracelulares (EVs) de orígen endocítico que están implicadas en importantes funciones en la comunicación intercelular. Los exosomas son producidos y liberados por una amplia variedad de células en el organismo y transportan un contenido específico de lípidos, proteínas, miRNAs, mRNAs y DNA que a través de su unión y/o incorporación a células receptoras pueden desencadenar en estas una respuesta funcional y alterar su fenotipo. Las tetraspaninas se expresan muy abundantemente en la superficie de distintos tipos de EVs, incluídos los exosomas, y muchos grupos de investigación consideran a estas proteínas como los mejores marcadores de estas EVs. Nuestro grupo está actualmente investigando el papel de la tetraspanina CD9 como regulador de moléculas de adhesión y metaloproteinasas implicadas en los procesos de unión y/o incorporación de los exosomas en las células receptoras.

 

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Interacción directa entre CD9 y la integrina LFA-1 demostrada por PLA. (A) Ensayo PLA (Proximity Ligation Assay) de la asociación molecular entre CD9 y CD147 (control negativo) y entre CD9 y la integrina LFA-1 (control positivo) en células macrofágicas THP1. (B) Gráfico de barras con la cuantificación de la señal PLA del panel (A) (Media del número de puntos señal de PLA de diferentes campos micrográficos analizados estadísticamente mediante la “prueba t no emparejada”. ****p < 0.0001).

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ApellidosNombreLaboratorioExt.*e-mailCategoría profesional
Álvarez RodríguezLara1254531lalvarez(at)cbm.csic.esM3 Predoc.formación
Cabañas GutiérrezCarlos1254513ccabanas(at)cbm.csic.esE. Investigadores Científicos de Organismos Públicos
Clares PedreroIrene1254513irene.clares(at)cbm.csic.esM3 Predoc.formación
Rocha MuleroAlmudena1254513arocha(at)cbm.csic.esM3 Predoc.formación

Publicaciones relevantes:

  • Torres-Gómez A, Cardeñes B, Díez-Sainz E, Lafuente EM, & Cabañas C. (2020) Functional Integrin Regulation Through Interactions with Tetraspanin CD9. Methods in Molecular Biology 2217:47-56. (doi: 10.1007/978-1-0716-0962-0_5).
  • Torres-Gomez A, Cabañas C, & Lafuente EM. (2020). Phagocytic Integrins: Activation and Signaling. Frontiers in Immunology 11:738. (doi: 10.3389/fimmu.2020.00738).
  • Torres-Gomez A, Sanchez-Trincado JL, Toribio V, Torres-Ruiz R, Rodríguez-Perales S, Yáñez-Mó M, Reche PA, Cabañas C, & Lafuente EM. (2020). RIAM-VASP Module Relays Integrin Complement Receptors in Outside-In Signaling Driving Particle Engulfment. Cells 9:1166. (doi: 10.3390/cells9051166).
  • Mikuličić S, Fritzen A, Scheffer K, Strunk J, Cabañas C, Sperrhacke M, Reiss K, & Florin L. (2020). Tetraspanin CD9 affects HPV16 infection by modulating ADAM17 activity and the ERK signalling pathway. Medical Microbiology and Immunology 209:461-471. (doi: 10.1007/s00430-020-00671-5).
  • Cabañas, C,Yáñez-Mó, M, & van Spriel, A. (2019). Functional relevance of tetraspanins in the immune system. Frontiers in Immunology 10:1714. (doi: 10.3389/fimmu.2019.01714).
  • Toribio V, Morales S, López-Martín S, Cardeñes B, Cabañas C, & Yáñez-Mó M. (2019). Development of a quantitative method to measure EV uptake. Scientific Reports 9:10522. (doi: 10.1038/s41598-019-47023-9).

Tesis doctorales:

  • Doctorando: Yesenia Machado Pineda (Ftad. Biología, UCM).
    Título: Caracterización de anticuerpos monoclonales funcionales específicos de ADAM-17
    Fecha: Noviembre 2017
    Calificación: Sobresaliente cum laude
  • Doctorando: Raquel Reyes Manzanas (Ftad. Biología, UAM).
    Título: La tetraspanina CD9 regula la capacidad adhesiva de la integrina leucocitaria LFA-1
    Fecha: Enero de 2016
    Calificación: Sobresaliente cum laude
  • Iria Medraño Fernández (2012). Papel de la proteína adaptadora RIAM en la fagocitosis mediada por complemento. Universidad Complutense de Madrid. Directores: Dra. Mª Esther Lafuente y Dr. Carlos Cabañas.
  • Álvaro Gilsanz Cáceres (2012). La tetraspanina CD9 regula la función de la metaloproteasa ADAM17/TACE y de su sustrato ALCAM. Universidad Complutense de Madrid. Director: Dr. Carlos Cabañas.

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