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Mecanismos de señalización celular durante el desarrollo

Resumen de Investigación:

La comunicación de célula a célula es un evento clave que ocurre de manera precisa durante el desarrollo normal, causando su desregulación enfermedades como cáncer, malformaciones durante el desarrollo embrionario y trastornos neurológicos. Durante la diferenciación y el crecimiento, varias moléculas de señalización funcionan como mensajeros entre las células. En algunos casos esta comunicación celular tiene lugar a larga distancia, actuando algunas de estas moléculas de una manera dependiente de la concentración (morfógenos). La distribución gradual de las moléculas de señalización celular en un campo morfogenético y la capacidad de las células receptoras para responder específicamente a diferentes concentraciones de ligando son procesos altamente regulados. Se han propuesto que extensiones celulares denominados filopodios especializados de señalización o citonemas median la comunicación a larga distancia por contacto celular dentro de un epitelio. Usando la mosca de la fruta, hemos demostrado que el establecimiento de un gradiente normal del morfógeno Hedgehog esta mediado por citonemas que transportan vesículas portadoras de Hedgehog para su secreción como exovesículas. Nuestra hipótesis es que durante la morfogénesis las células no neuronales intercambian proteínas de señalización en los sitios de contacto directo entre las mismas, de forma similar a las sinapsis neuronales, lo que facilita la concentración y la restricción espacial de la señal.

La investigación del grupo está relacionada con los mecanismos moleculares de comunicación intercelular mediados por proteínas señalizadoras y la interacción entres sus rutas de señalización, centrándonos en la implicación del citoesqueleto y del tráfico vesicular en el sistema del modelo de Drosophila.

Los objetivos específicos son:

  1. Estudiar los mecanismos de interacción entre los citonemas de las células receptoras y las emisoras de Hedgehog durante la recepción, investigando la posibilidad de que el proceso de señalización se parezca a un proceso sináptico.
  2. Explorar los mecanismos moleculares implicados en la formación citonemas y su dinámica en la señalización de Hedgehog durante el desarrollo normal.
  3. Analizar la interacción entre distintas vías de señalización en el desarrollo normal y patológico.

Nuestra investigación es interdisciplinar utilizando diversos sistemas experimentales en tejidos en Drosophila, empleamos metodologías de vanguardia para análisis genéticos, celulares y moleculares, microscopía confocal de superresolución, microscopía electrónica e imágenes 4D in vivo. La información generada se apoya también en el desarrollo de modelos matemáticos que, a su vez, nos permitirán explorar diferentes hipótesis sobre los procesos de señalización celular.

El conocimiento de los mecanismos subyacentes a la señalización célula-célula y la integración de las mismas durante el desarrollo normal contribuirá a comprender otros procesos de comunicación celular como el mantenimiento de la homeostasis del adulto y la progresión tumoral. Este conocimiento es fundamental para la identificación de posibles dianas de agentes farmacológicos, lo que permitirá diseñar terapias más específicas.  

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Figura 1. Modelo del procesamiento y liberación de Hh.
A) En las células productoras Hh se procesa, se modifica por lipídos y se externaliza a través de la membrana apical (bolas rojas). B) Hh posteriormente se endocita en las mismas células. En el compartimento endocítico Hh probablemente interacciona con Dispatched (linea discontinua azul), Dlp, Dally, Boi (lfondo amarillo) y con Ihog (linea verde). Hh se transporta a la membrana basolateral dentro decuerpos multivesiculares. C) Los cuerpos multivesiculares que contienen Hh se fusionan con la membrana plasmática basolateral para liberar los exosomes y formando a su vez extensiones celulares o "citonemas". Posteriormente Hh se transporta desde estas células a las células receptoras en exosomas y unido a citonemas.

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Figura 2. Tráfico vesicular de Hedgehog en las células productoras para su secreción en exosomas. Durante el reciclaje de Hedgehog desde las membranas plasmáticas apicales a las basolaterales, Hedgehog se carga en cuerpos multivesiculares (MVB) que lo transportan en citonemas para secretarse como exosomas para la recepción.

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Figura 3. Esquemas representando el proceso de recepción de Hedgehog. A) Muestra que la recepción de Hedgehog se produce por contacto célula-célula mediado por citonemas que emergen de las células presentadoras y de las receptoras. Este contacto podría parecerse a un proceso sináptico. B) Muestra la parte basal de un epitelio en desarrollo en el que la interacción entre el ligando Hedgehog (Hh) y el receptor (Ptc) tiene lugar en sitios específicos a lo largo de los citonemas.

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* Para llamadas desde el exterior a la extension xxxx se debe marcar: 34 91196xxxx
ApellidosNombreLaboratorioExt.*e-mailCategoría profesional
Busturia JimenoAna María de4144509abusturia(at)cbm.csic.esE. Investigadores Científicos de Organismos Públicos
Fernández PardoClara4144465clara.fernandez(at)cbm.csic.esTitulado Sup. Actividades Tecn. y Prof.GP1
Guerrero VegaIsabel4144680iguerrero(at)cbm.csic.esDoctor Vinculado "Ad Honorem"
Lalioti Vasiliki4144465vlalioti(at)cbm.csic.esDoctor FC3
Lamas de LázaroSantiago 4144680Estudiante TFG
Rodenstein Lara María4144465lrodenstein(at)cbm.csic.esTitulado Sup. Actividades Tecn.y Prof.GP1

Publicaciones relevantes:

  • Aguirre-Tamaral A, Cambón M, Poyato D, Soler J, Guerrero I. Predictive model for cytoneme guidance in Hedgehog signaling based on Ihog- Glypicans interaction. Nat Commun. 2022 Sep 26;13(1):5647. doi: 10.1038/s41467-022-33262-4. PMID: 36163184; PMCID: PMC9512826
  • Simon E, Jiménez-Jiménez C, Seijo-Barandiarán I, Aguilar G, Sánchez-Hernández D, Aguirre-Tamaral A, González-Méndez L, Ripoll P, Guerrero I. Glypicans define unique roles for the Hedgehog co-receptors boi and ihog in cytoneme-mediated gradient formation. Elife. 2021 Aug 6;10:e64581. doi: 10.7554/eLife.64581. PMID: 34355694; PMCID: PMC8410076.
  • Aguirre-Tamaral A, Guerrero I. Improving the understanding of cytoneme-mediated morphogen gradients by in silico modeling. PLoS Comput Biol. 2021 Aug 3;17(8):e1009245. doi: 10.1371/journal.pcbi.1009245. PMID: 34343167; PMCID: PMC8362982.
  • González-Méndez L, Gradilla AC, Sánchez-Hernández D, González E, Aguirre-Tamaral A, Jiménez-Jiménez C, Guerra M, Aguilar G, Andrés G, Falcón-Pérez JM, Guerrero I. Polarized sorting of Patched enables cytoneme-mediated Hedgehog reception in the Drosophila wing disc. EMBO J. 2020 Jun 2;39(11):e103629. doi: 10.15252/embj.2019103629. Epub 2020 Apr 20. PMID: 32311148; PMCID: PMC7265244.
  • Simon E, de la Puebla SF, Guerrero I. Drosophila Zic family member odd-paired is needed for adult post-ecdysis maturation. Open Biol. 2019 Dec;9(12):190245. doi: 10.1098/rsob.190245. Epub 2019 Dec 18. PMID: 31847787; PMCID: PMC6936260.
  • González-Méndez L, Gradilla AC, Guerrero I. The cytoneme connection: direct long-distance signal transfer during development. Development. 2019;146(9):dev174607. Published 2019 May 8. doi:10.1242/dev.174607
  • González-Méndez L, Seijo-Barandiarán I, Guerrero I. Cytoneme-mediated cell-cell contacts for Hedgehog reception. Elife. 2017;6:e24045. Published 2017 Aug 21. doi:10.7554/eLife.24045
  • Gradilla AC, González E, Seijo I, et al. Exosomes as Hedgehog carriers in cytoneme-mediated transport and secretion. Nat Commun. 2014;5:5649. Published 2014 Dec 4. doi:10.1038/ncomms6649
  • Gradilla, AC., Guerrero, I. Hedgehog on the move: a precise spatial control of Hedgehog dispersion shapes the gradient. Curr Opin Genet Dev. 2013 Aug;23(4):363-73. doi:10.1016/j.gde.2013.04.011.
  • Bischoff, M., Gradilla, A.C., Seijo, I., Rodríguez-Navas, C., and Guerrero, I.   Cytonemes are required for the establishment of a normal Hedgehog morphogen gradient in Drosophila epithelia. Nature Cell Biol. 2013 Nov;15(11):1269-81. doi: 10.1038/ncb2856. Epub 2013 Oct 13. Selected in The Faculty of 1000.
  • Callejo A, Bilioni A, Mollica E, et al. Dispatched mediates Hedgehog basolateral release to form the long-range morphogenetic gradient in the Drosophila wing disk epithelium.  Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(31):12591–12598. doi:10.1073/pnas.1106881108
  • Sánchez-Hernández D, Sierra J, Ortigão-Farias JR, Guerrero I. The WIF domain of the human and Drosophila Wif-1 secreted factors confers specificity for Wnt or Hedgehog [published correction appears in Development. 2013 Nov;140(22):4645].  Development. 2012;139(20):3849–3858. doi:10.1242/dev.080028
  • Callejo A, Culi J, Guerrero I. Patched, the receptor of Hedgehog, is a lipoprotein receptor.  Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(3):912–917. doi:10.1073/pnas.0705603105
  • Gorfinkiel N, Sierra J, Callejo A, Ibañez C, Guerrero I. The Drosophila ortholog of the human Wnt inhibitor factor Shifted controls the diffusion of lipid-modified Hedgehog. Dev Cell. 2005;8(2):241–253. doi:10.1016/j.devcel.2004.12.018
  • Martín V, Carrillo G, Torroja C, Guerrero I. The sterol-sensing domain of Patched protein seems to control Smoothened activity through Patched vesicular trafficking. Curr Biol. 2001;11(8):601–607. doi:10.1016/s0960-9822(01)00178-6

Tesis doctorales:

  • Función del gen patched en el desarrollo embrionario e imaginal del Drosophila melanogaster. Javier Capedvila Moya. Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Ciencias. Departamento de Biología Molecular. Abril 1995.
  • El papel del gen distal-less en la identidad de los apèndices ventrales de Drosophila melanogaster. Nicole Gorfinkiel Haim. Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Ciencias. Departamento de Biología Molecular. Mayo 1998.
  • Estudio del papel de la vía de señalización de Hedgehog en la determinación del patrón morfogenético del ala de Drosophila. José Luis Mullor SanJosé. Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Ciencias. Departamento de Biología Molecular. Noviembre 1999.
  • Papel del gen patched en el mecanismo de señalización de Hedgehog. Carlos Torroja Fungairiño. Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Ciencias. Departamento de Biología Molecular. Diciembre 2003.
  • Función del gen shf/Dwif en la vía de señalización de Hedgehog en Drosophila. Javier Sierra Isturiz. Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Ciencias. Departamento de Biología Molecular. Abril 2007.
  • Función de los genes lines y los genes de la familia odd-skipped en el desarrollo de los apéndices de Drosophila melanogaster. Elvira Benítez de Gracia. Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Ciencias. Departamento de Biología Molecular. Febrero 2008.
  • Papel de Ihog y Boi en la señalización de Hedgehog. David Sánchez Hernández. Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Ciencias. Departamento de Biología Molecular. Enero 2014.
  • Control of two morphogenetic processes during Drosophila melanogaster metamorphosis: fusion of imaginal disc and ecdysis. Eleanor Simon. Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Ciencias. Departamento de Biología Molecular. Noviembre 2016.
  • Dynamics of Hedgehog signaling filopodia during Drosophila melanogaster epitelial morphogenesis. Irene Seijo Barandiarán. Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Ciencias. Departamento de Biología Molecular. Julio 2016.
  • In silico modeling of cytoneme-mediated Hedgehog signaling in Drosophila. Adrián Aguirre Tamaral. Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Ciencias. Departamento de Biología Molecular. Marzo 2020.

Proyectos de investigación vigentes:

  • Network of Excellence in Translational Network For The Clinical Application Of Extracellular Vesicles (Tentacles). Ministerio de Ciencia e Innovación. RED2018-102411-T. Coordinated Project. Jan 2020 - Jan 2023.
  • Cellular communication by direct contact: formation of cytonemes in the function of Hedgehog signaling during development. Ministerio de Ciencia e Innovación. PID2020-114533GB-C21. PI: Isabel Guerrero Vega. Sep 2021-Oct 2024.

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