Resumen de Investigación:

Nuestro trabajo se ha centrado en el estudio de dos procesos, la regeneración y la tumorigénesis, y en particular en el papel de la ruta se señalización de la quinasa N-terminal de Jun (JNK), una ruta que está muy conservada y que está asociada con la tumorigénesis y la regeneración en metazoos. El sistema modelo que empleamos para estos estudios es Drosophila melanogaster.

La vía de señalización de la JNK es uno de los activadores más importantes de la apoptosis en Drosophila cuya señalización autocrina está implicada en la eliminación de células dañadas o aberrantes. En esta función proapoptótica  está incluido el mecanismo de competición celular por el cual se eliminan las células oncogénicas que pueden aparecer durante el desarrollo. Trabajos recientes han demostrado que la JNK también tiene otra función proliferativa, mediada por la señalización paracrina asociada con la actividad de las vías de JAK / STAT, Wingless (Wg) y Decapentaplegic (Dpp).

Con respecto al papel de la función de la JNK en tumorigénesis, hemos demostrado que es un factor importante en el proceso. En publicaciones anteriores (Ballesteros-Arias et al 2014) ya propusimos que las señales proliferativas mediadas por JNK son las responsables del crecimiento de tumores generados por mutaciones oncogénicas. Un trabajo más reciente (Pinal et al 2018) ha demostrado en detalle el potencial tumorigénico de JNK: en ausencia de apoptosis, un estrés transitorio (por ejemplo, radiación ionizante) resulta en la actividad persistente de JNK y de JAK/Stat, Wg o Dpp. El resultado final es una continua señalización proliferativa paracrina, que provoca un crecimiento de los tumores. Además, hemos encontrado que la actividad persistente de JNK después de la irradiación se debe al mantenimiento de un bucle que incluye a especies reactivas de oxígeno (ROS) y al factor de maduración DUOX Moladiev (Mol). Es la presencia de este bucle el que hace que la ausencia de apoptosis sea potencialmente tumorigénica. Actualmente, estamos estudiando los  genes responsables de la respuesta tumorigénica que son activados por la vía JNK; en una reciente búsqueda utilizando RNAseq realizada en nuestro laboratorio hemos encontrado posibles candidatos activados por  JNK algunos de los cuales están conservados y asociados a cánceres humano.

Estamos también estudiando el papel de JNK en los procesos tumorigénicos producidos por mutaciones como scribble, erupted o polihomeotic. Estas mutaciones, que están conservadas en humanos,  alteran la polaridad ápico-basal, la endocitosis o la identidad de las células epiteliales. No se conocen los mecanismos por los cuales alteraciones en estas diferentes vías producen tumores.

Además, estamos investigando el mecanismo de activación de JNK durante la competición celular que aún no está claro. Se conocen algunos de los factores upstream (flor, sas / ptpd10, spz / toll, azot) aunque no sus funciones moleculares específicas. Es posible que existan otras formas de activar JNK.

La via de señalización de la JNK tiene también una función paracrina en procesos de regeneración. Estamos estudiando el potencial regenerativo de los distintos discos imaginales (o regiones de los mismos) en relación con la actividad local de la JNK. Hemos comparado el potencial regenerativo de la región del disco que forma el cuerpo (tórax) respecto a la que forma los apéndices (ala). Hemos observado que la región de ala posee una alto potencial regenerativo del que carece la región de tronco. Nuestros resultados sugieren que esta diferencia está basada en la distinta actividad de la via JNK, cuyos genes diana son distintos en el tronco y el apéndice. Esta observación puede resultar interesante para intentar resolver uno de los problemas clásicos en el campo de la regeneración: el por qué unos órganos tienen mayor capacidad de regeneración que otros o por qué diferentes grupos de animales regeneran de manera distinta.

Además, hemos demostrado que la respuesta proliferativa necesaria para la regeneración está mediada por la actividad JNK que emana de las células dañadas. Es interesante señalar que las regiones del disco de ala que van a formar el tronco y el apéndice provienen de linajes celulares diferentes y por lo tanto no pueden reprogramarse para sustituir uno al otro (Martin et al 2017; Martin and Morata 2018).

Otro de los intereses del laboratorio es el estudio de la remodelación que ocurre en la cromatina durante el proceso de regeneración. Las células que sobreviven al daño tisular deben readaptar su estado para formar el nuevo tejido. Esto lo consiguen remodelando su cromatina para ser capaces de activar o reprimir una nueva batería de genes. Recientemente se ha publicado que en embriones de ratón los retrotransposones de la familia LINE juegan un papel muy importante regulando la accesibilidad global de la cromatina al comienzo del desarrollo (Jachowicz et al 2018) sugiriendo que la activación de retrotransposones es parte integral del programa de desarrollo temprano. Estamos interesados en estudiar si durante la regeneración, la cromatina nuclear podría estar adquiriendo un estado “intermedio” que se asemeje al estado totipotente de los embriones tempranos y que esté mediada por retrotransposones.

Resultados preliminares en el laboratorio indican que los retrotransposones Roo y F-Element de Drosophila sufren profundos cambios en sus niveles durante las primeras horas de desarrollo embrionario. Estamos midiendo los niveles de dichos transposones durante los procesos de regeneración asi como alterando artificialmente los mismos para estudiar su posible función en regeneración.