CENTRO DE BIOLOGÍA MOLECULAR SEVERO OCHOACaptura de pantalla 2022 09 14 a las 10.27.10    

Plasticidad celular en desarrollo y cáncer

Resumen de Investigación:

El objetivo de nuestro grupo de investigación es entender cómo se establece la identidad celular durante el desarrollo del organismo, y cómo dicha identidad se ve alterada en condiciones patológicas como el cáncer o los síndromes congénitos. Nuestra investigación se centra especialmente en el desarrollo del sistema inmune, y como modelos experimentales usamos 1) ratones modificados genéticamente en los que regulamos los niveles y las ventanas celulares de expresión de modificadores epigenéticos o factores de transcripción -tanto normales como oncogénicos- y 2) muestras de pacientes.

PLASTICIDAD CELULAR EN EL ORIGEN DEL CÁNCER

En humanos, en general, el oncogén responsable del origen tumoral está presente en todas las células del tumor. Sin embargo, la hipótesis de las células madre tumorales (cancer stem cells, CSC) postula que el cáncer es un tejido jerarquizado mantenido por células madre malignas (Vicente-Dueñas et al, EMBO Journal 2013), lo cual sugiere la posibilidad de que la información genética responsable del desarrollo tumoral sólo necesite estar realmente presente en dichas células madre del cáncer. Hemos generado modelos animales de tumores hematopoyéticos como el mieloma múltiple, los linfomas o las leucemias, y su caracterización nos ha permitido demostrar que se puede inducir el desarrollo tumoral en ratones restringiendo la expresión oncogénica exclusivamente a las células madre iniciadoras del tumor (Figura 1) (Campos-Sanchez et al., Biochim. Biophys. Acta 2015). Recientemente hemos generado ratones que expresan en sus células madre hematopoyéticas el oncogén ETV6-RUNX1, responsable de la iniciación de las leucemias linfoblásticas agudas B infantiles (B-ALL). Con este modelo estamos investigando el papel que la exposición a diferentes factores ambientales pueda jugar en la aparición de esta enfermedad (Campos-Sanchez et al., Bioelectromagnetics 2019), y hemos podido demostrar que las infecciones son uno de los factores que desencadena la aparición de las B-ALLs (Rodríguez-Hernández et al., Cancer Research 2017). Nuestros resultados demuestran la existencia de una reprogramación epigenética iniciada por las alteraciones oncogénicas, que subyace al desarrollo normal, y que finalmente lleva a la aparición del cáncer (Vicente-Dueñas et al., Trends in Cancer 2018).

Image

Figura 1. Generación de “stem cell-driven” cáncer en ratón. La expresión de la alteración oncogénica está restringida al compartimento de progenitores/células madre, pero es sin embargo capaz de generar un tumor con todos sus componentes celulares más diferenciados. Este modelo implica que la presencia del oncogén en las cáncer stem cells causa alteraciones (epi)genéticas latentes [represivas (rojo) o activadoras (verde)] que son responsables de la aparición posterior del fenotipo tumoral. Estas alteraciones causadas por el oncogén al nivel de las CSCs son heredadas por los compartimentos celulares más diferenciados, en los cuales el oncogén ya no se expresa.

DESREGULACIÓN EPIGENÉTICA EN INMUNODEFICIENCIAS HUMANAS

La diferenciación y la función de las células del sistema inmune no solamente se alteran en los procesos tumorales, sino también en otras condiciones como pueden ser los síndromes congénitos de origen genético. El Síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS) es una enfermedad genética compleja que afecta al desarrollo y la función de numerosos órganos, y los pacientes presentan numerosas patologías, incluyendo inmunodeficiencias. Uno de los genes alterados en el WHS es el WHS-Candidate-1 (WHSC1), que codifica una histona-3-lisina-36 metiltransferasa que actúa como un regulador epigenético implicado en la transcripción, el splicing y la reparación del DNA, entre otros procesos (Figura 2). Además, la sobre-activación de WHSC1 está implicada en varios tipos de cáncer, como el mieloma múltiple o las leucemias infantiles. Nuestro grupo ha caracterizado el desarrollo y la función del sistema inmune en ratones knockout para Whsc1, y hemos podido demostrar que la disminución de la función de WHSC1 es responsable de la inmunodeficiencia que afecta a los pacientes con WHS (Figura 3) (Campos-Sánchez et al., Cell Reports 2017). En función de ésta y otras evidencias, hemos propuesto (Martínez-Cano et al., Frontiers in Cell. Dev. Biol. 2019) que el WHS es un ejemplo representativo de un nuevo tipo emergente de inmunodeficiencias en las que las alteraciones de la regulación epigenética están en el origen de la enfermedad (Figura 4), y nuestro grupo posee un modelo preclínico ideal para evaluar nuevas potenciales aproximaciones terapéuticas dirigidas a mejorar las patologías que afectan a los pacientes (Campos-Sánchez et al., Trends in Immunology 2019). Investigar los mecanismos moleculares subyacentes a la inmunodeficiencia en el WHS nos permite entender mejor el papel de las modificaciones epigenéticas en el desarrollo hematopoyético normal y patológico, con el objetivo último de desarrollar posibles terapias.

Image

Figura 2. Alteraciones de la metilación de histonas en inmunodeficiencias humanas primarias. En azul se muestran las enzimas responsables de la metilación o desmetilación de los residuos de Lisina (K) que se indican, y los síndromes en los que estas enzimas son defectuosas se muestran en rojo.

Image

Figura 3. Defectos hematopoyéticos causados por la ausencia de Whsc1, organizados alrededor del impedimento en el desarrollo y la función de los linfocitos B.

Image

Figura 4. Una perspectiva epigenética sobre el origen de las inmunodeficiencias (IDs) humanas. (A) Tradicionalmente, se han considerado dos variables fundamentales para la división de las IDs humanas: la IDs primarias (PIDs) como causadas por factores genéticos (eje “x”) y las secundarias (SIDs) como causadas por exposiciones a factores externos (eje “y”). Así, las IDs estrictamente primarias (círculo azul) estarían al extremo derecho del eje “x” y las puramente secundarias (círculo verde) arriba al final del eje “y”. Existiría un gradiente continuo de situaciones intermedias con una contribución mixta y variable de causas genéticas y externas. Además, en muchas ocasiones, la etiología de las inmunodeficiencias es aún incierta (círculo gris). (B) Actualmente hay evidencias que indican que la epigenética constituye un tercer eje “z” subyacente y complementario a los otros dos. Tanto en PIDs como en SIDs la epigenética puede jugar un papel en la iniciación o la manifestación de la enfermedad, con un grado de contribución variable (esferas verde-rojo y azul-rojo). El caso más extremo sería aquel de las IDs desencadenadas solamente por alteraciones epigenéticas (inmunodeficiencias epigenéticas, EIDs, esfera roja al final del eje “z”). En cualquier caso, las esferas representan puntos concretos en lo que probablemente es una superficie continúa de combinaciones posibles de factores que contribuyen a las IDs humanas.

Image


* Para llamadas desde el exterior a la extension xxxx se debe marcar: 34 91196xxxx
ApellidosNombreLaboratorioExt.*e-mailCategoría profesional
Bailey MaldonadoRodrigo3254469rbailey(at)cbm.csic.esAyudante Investigación
Cobaleda HernándezCésar3254692cesar.cobaleda(at)csic.esE. Investigadores Científicos de Organismos Públicos
Ferreiro GarcíaNerea3254469/4692Estudiante
Martínez CanoJorge3254469jorge.martinez(at)cbm.csic.esInvestigador Indef. GP1

Otras actividades:

  • Premio FEDER 2015 a la Investigación en Enfermedades Raras, concedido por la Federación Española de Enfermedades Raras.
  • Miembro “ad hoc” del comité de la Oficina Federal Alemana para la Protección contra la Radiación (BfS) encargado de definir los futuros programas de investigación sobre el posible papel de los factores ambientales en la patogénesis de las leucemias infantiles.

¡Atención! Este sitio usa cookies y tecnologías similares.

Si no cambia la configuración de su navegador, usted acepta su uso. Saber más

Acepto

POLÍTICA DE COOKIES

¿Qué son las cookies?

Una cookie es un fichero que se descarga en su ordenador al acceder a determinadas páginas web. Las cookies permiten a una página web, entre otras cosas, almacenar y recuperar información sobre los hábitos de navegación de un usuario o de su equipo y, dependiendo de la información que contengan y de la forma en que utilice su equipo, pueden utilizarse para reconocer al usuario.

Tipos de cookies

A continuación, se realiza una clasificación de las cookies en función de una serie de categorías. No obstante es necesario tener en cuenta que una misma cookie puede estar incluida en más de una categoría.

  1. Tipos de cookies según la entidad que las gestione

    Según quien sea la entidad que gestione el equipo o dominio desde donde se envían las cookies y trate los datos que se obtengan, podemos distinguir:

    • Cookies propias: son aquéllas que se envían al equipo terminal del usuario desde un equipo o dominio gestionado por el propio editor y desde el que se presta el servicio solicitado por el usuario.
    • Cookies de terceros: son aquéllas que se envían al equipo terminal del usuario desde un equipo o dominio que no es gestionado por el editor, sino por otra entidad que trata los datos obtenidos través de las cookies. En el caso de que las cookies sean instaladas desde un equipo o dominio gestionado por el propio editor pero la información que se recoja mediante éstas sea gestionada por un tercero, no pueden ser consideradas como cookies propias.

  2. Tipos de cookies según el plazo de tiempo que permanecen activadas

    Según el plazo de tiempo que permanecen activadas en el equipo terminal podemos distinguir:

    • Cookies de sesión: son un tipo de cookies diseñadas para recabar y almacenar datos mientras el usuario accede a una página web. Se suelen emplear para almacenar información que solo interesa conservar para la prestación del servicio solicitado por el usuario en una sola ocasión (p.e. una lista de productos adquiridos).
    • Cookies persistentes: son un tipo de cookies en el que los datos siguen almacenados en el terminal y pueden ser accedidos y tratados durante un periodo definido por el responsable de la cookie, y que puede ir de unos minutos a varios años.

  3. Tipos de cookies según su finalidad

    Según la finalidad para la que se traten los datos obtenidos a través de las cookies, podemos distinguir entre:

    • Cookies técnicas: son aquéllas que permiten al usuario la navegación a través de una página web, plataforma o aplicación y la utilización de las diferentes opciones o servicios que en ella existan como, por ejemplo, controlar el tráfico y la comunicación de datos, identificar la sesión, acceder a partes de acceso restringido, recordar los elementos que integran un pedido, realizar el proceso de compra de un pedido, realizar la solicitud de inscripción o participación en un evento, utilizar elementos de seguridad durante la navegación, almacenar contenidos para la difusión de videos o sonido o compartir contenidos a través de redes sociales.
    • Cookies de personalización: son aquéllas que permiten al usuario acceder al servicio con algunas características de carácter general predefinidas en función de una serie de criterios en el terminal del usuario como por ejemplo serian el idioma, el tipo de navegador a través del cual accede al servicio, la configuración regional desde donde accede al servicio, etc.
    • Cookies de análisis: son aquéllas que permiten al responsable de las mismas, el seguimiento y análisis del comportamiento de los usuarios de los sitios web a los que están vinculadas. La información recogida mediante este tipo de cookies se utiliza en la medición de la actividad de los sitios web, aplicación o  lataforma y para la elaboración de perfiles de navegación de los usuarios de dichos sitios, aplicaciones y plataformas, con el fin de introducir mejoras en función del análisis de los datos de uso que hacen los usuarios del servicio.

Cookies utilizadas en nuestra web

La página web del CBMSO utiliza Google Analytics. Google Analytics es una herramienta sencilla y fácil de usar que ayuda a los propietarios de sitios web a medir cómo interactúan los usuarios con el contenido del sitio. Puede consultar más información sobre las cookies utilizadas por Google Analitycs en este enlace.

Aceptación de la Política de cookies

El Centro de Biología Molecular Severo Ochoa asume que usted acepta el uso de cookies si continua navegando al considerar que se trata de una acción consciente y positiva de la que se infiere el consentimiento del usuario. En tal sentido se le informa previamente de que tal conducta será interpretada en el sentido de que acepta la instalación y utilización de las cookies.

Ante esta información es posible llevar a cabo las siguientes acciones:

  • Aceptar cookies: si el usuario pulsa el botón de aceptación, no se volverá a visualizar este aviso al acceder a cualquier página del portal.
  • Revisar la política de cookies: el usuario podrá acceder a la presente página en la que se detalla el uso de cookies, así como enlaces para modificar la configuración del navegador.

Cómo modificar la configuración de las cookies

Usted puede restringir, bloquear o borrar las cookies de cualquier página web, utilizando su navegador. En cada navegador la operación es diferente, aquí le mostramos enlaces sobre este particular de los navegadores más utilizados:

fondosocialeuropeo-300px.png
Ministerio-de-Ciencia-e-Innovacin-600px.png
Comunidad-de-Madrid-600Bpx.png
agenda20-30-600px.png
fundacion-areces600px0710.png
LOGO_ERC.jpg
hrexcellence.jpg
worldwidecancerresearch-600px0710.png
aecc-600tpx.png
bbva-fund-400.png
Niemann-Pick-400px.png
wilderfund-400px.png
AliciaKoplowitz-400px.png
la-caixa-fund-600px.png
inocente-inocente-600px.png
cure-alzheimers-fund-600px.png
citrin-foundation.png
tatiana-fund02-600bpx1.png
campus-excelencia-600x400px.png
fundacion-uno-entre-cien-mil-v02.png