Aproximaciones genómicas para identificar genes involucrados en enfermedades psiquiátricas

Resumen de Investigación:

La identificación de genes implicados en trastornos psiquiátricos es nuestra principal línea de investigación. Aunque los estudios de familias han constatado una fuerte contribución genética en la mayoría de estos trastornos, los genes involucrados permanecen por lo general desconocidos.

Ensayos a nivel de genoma completo indican que los trastornos psiquiátricos estén causados por una combinación de variantes genéticas comunes, cada una con un efecto modesto sobre el fenotipo, y variantes raras de mayor penetrancia.

En nuestro grupo combinamos distintas aproximaciones genómicas con el objetivo de identificar genes de susceptibilidad al trastorno del espectro autista (TEA), el trastorno bipolar y la esquizofrenia:

  • Estudios de ligamiento genético: esta metodología tiene como objetivo mapear loci implicados en las enfermedades utilizando marcadores de ADN altamente polimórficos en familias con múltiples enfermos.
  • Análisis de variantes del número de copias (CNV): pequeñas deleciones o duplicaciones de material genético (>50bp), particularmente las que incluyen genes, pueden representar factores etiológicos de la enfermedad.
  • Estudios de asociación del genoma completo (GWAS) o genes candidatos: esta aproximación identifica polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) (variantes comunes del ADN) que pueden estar asociados a la enfermedad.
  • Secuenciación de nueva generación (NGS): la secuenciación del exoma completo (WES) o del genoma completo (WGS) permite identificar variantes de un solo nucleótido (SNVs) o variantes de novo (DN) (variantes raras del ADN), que pueden afectar la normal funcionalidad de las proteínas, aumentando el riesgo a padecer la enfermedad.

Nuestra experiencia en análisis de datos de alto rendimiento ha permitido la identificación de distintos genes en trastornos psiquiátricos: i) el gen DRP2, en el cromosoma X, forma parte actualmente de un panel para el test genético de autismo comórbido con discapacidad intelectual (ID); ii) el gen YWHAZ, implicado en autismo; iii) el gen IRS4, donde se identificó una mutación de parada prematura en una familia con pacientes esquizoafectivos; iv) mostramos la implicación de variantes comunes del gen LRP1 en esquizofrenia y de variantes raras en autismo; v) describimos que una carga elevada de variantes truncantes (alelos que causan la interrupción de la proteína) está asociada a una sintomatología más severa en autismo y trastorno bipolar, y que este tipo de variantes puede contribuir a modular funciones cognitivas; vi) hemos demostrado que los estudios de ligamiento son aproximaciones eficaces en enfermedades complejas cuando se combinan con secuenciación masiva.

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Figura 1. La secuenciación del exoma completo ha identificado una variante de novo con potencial efecto en el splicing del gen LRP1. (A) La variante esta indicada por un triangulo (c.5205–2A>G) entre el exon 28 y 30. Reacción a cadena de la polimerasa (PCR) sobre el transcrito mutado (Mut) ha identificado un fragmento más pequeño (132 bp) que carece del exón 29 (76 aminoacidos), y que genera un transcrito en pauta. (C) Dominios β-propeller de LRP1 como hexágonos. La región codificada por el exón 29 en el β-propeller-4 está en rojo. (D) La exclusión del exón 29 lleva a la remoción de las primeras dos de las seis laminas del β-propeller-4 (Torrico,…Toma (2019) Journal of Psychiatry and Neuroscience).

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Figura 2. Deleción a lo largo del intrón 1 del gen CNTNAP2 en una familia extendida con trastorno bipolar. A) El Array muestra la reducción de señal de intensidad de las 340 sondas indicando la deleción en el paciente 8401. Es indicada la posición del sitio de unión de FOXP2 dentro de la deleción. B) La familia incluye cinco pacientes bipolares en dos generaciones. Individuos heterocigotos por la deleción están indicados con “+/del”. Experimentos de PCR cuantitativa (qPCR) han validado la deleción en el paciente 8401, y mostrado la deleción en el sujeto no afectado 8407.

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ApellidosNombreLaboratorioExt.*e-mailCategoría profesional
Espartero Boza Sergio4154731sespartero(at)cbm.csic.esGJ-AI y TL_Técnico Sup. Actividades Técn. y Prof.GP3
Gómez BlancoJosé Ignacio4731Estudiante TFG
Toma Claudio415.34731claudio.toma(at)cbm.csic.esInvestigador

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Tesis doctorales:

  • Dr Barbara Torrico Avilés (Universitat de Barcelona, 2012-2015): Genética molecular del autismo: identificación de variantes de susceptibilidad y estudios funcionales (Co-direccion con Prof. Bru Cormand).

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