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Biología de las células madre en neurociencia traslacional

Resumen de Investigación:

Numerosas enfermedades neurológicas, y en particular la enfermedad de Parkinson (EP) son el resultado de una degeneración o muerte celular que sigue una progresión exponencial. En la EP, la pérdida de neuronas dopaminérgicas (nDA) en la substantia nigra (SN) limita la ventana terapéutica de los tratamientos disponibles (L-dopa, inhibidores MAO-B y COMT, anticolinérgicos) que mejoran la calidad de vida de los pacientes, pero no pueden prevenir la progresión de la EP.

En consecuencia, reparar el tejido dañado se convierte en el objetivo; cuando no se puede prevenir la pérdida de células, la recuperación pasa por el remplazamiento celular. La terapia de remplazo con células no es un concepto nuevo: transfusiones de sangre, injertos de piel, trasplante de órganos son todo formas de terapia de remplazo con células.

La terapia de remplazo en EP tiene como objetivo que nDA implantadas ectópicamente puedan recuperar y mantener los niveles funcionales de DA perdidos con la enfermedad. Esta hipótesis de trabajo se ha contrastado en ensayos clínicos en los que se ha utilizado tejido fetal de mesencéfalo ventral. Estos estudios, indican que la terapia celular es una herramienta prometedora pero inviable en su estado actual por los problemas éticos y técnicos ligados al uso de tejido fetal humano: la limitación en la fuente de células da lugar a una amplia variabilidad entre individuos (sin un donante universal) y podría ser responsable de la diversidad existente en la respuesta a tratamiento (desde mejoras persistentes en la sintomatología hasta la aparición de discinesias)

Nuestro grupo de investigación se centra en el estudio de la biología de las células madre con el objetivo de entender los eventos durante el desarrollo que dan lugar a la generación de neuronas maduras de interés en la terapia de remplazo en enfermedades neurodegenerativas (ej, neuronas dopaminérgicas para tratar EP).

Nuestros estudios con modelos experimentales de EP indican que la terapia con cierto tipo de células madre puede producir un beneficio clínico e histológico más allá del propio remplazo, induciendo una serie de cambios que limitan la progresión mejorando la supervivencia de las nDA. Utilizando un enfoque multidisciplinar, trabajamos en el desarrollo de bioimplantes controlables a demanda con luz combinando ingeniería de materiales, optogenética y terapia con células madre.

Al igual que la EP, muchas de las enfermedades neurológicas más comunes se han descrito hace un gran número de años, y aunque seguimos aprendiendo sobre la fisiología del cerebro y buscamos nuevas dianas para el tratamiento de estas enfermedades, todavía no hemos llegado lo suficientemente lejos y aunque podemos tratarlas, no podemos curarlas.

Con el objetivo de aumentar el conocimiento del tejido cerebral humano y minimizar el número de animales de laboratorio utilizado para la investigación básica, trabajamos con organoides de cerebro humano en el desarrollo tecnológico de plataformas de investigación in vitro que nos brinden la posibilidad de fijar un nuevo estándar en el estudio del cerebro humano, sano o enfermo.

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FIGURA 1:

Tinción inmunohistoquímica de un organoide cerebral (A) y un agregado neural 3D (B, C). En el organoide cerebral (A) se detectan NSCs (marcadas en rojo, con nestina) y neuronas inmaduras (marcadas en verde con beta-III-tubulina). En el recuadro se observa la organización espacial del tejido tras 40 días de maduración del organoide generado a partir de hiPSCs sin células/productos xenogénicos (tinción de contraste de núcleos en azul con DAPI).

A partir de células madre neurales (human forebrain NSCs), tras un mes en cultivo se genera un agregado neural tubular de 3mm de longitud (B, C). La inmunodetección de células expresando nestina (rojo, B) y beta-III-tubulina (verde, C) así como la organización espacial del tejido (núcleos teñidos en azul, DAPI), contrastan con el organoide cerebral.

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* Para llamadas desde el exterior a la extension xxxx se debe marcar: 34 91196xxxx
ApellidosNombreLaboratorioExt.*e-mailCategoría profesional
Anguiano VaraInés 3054650Estudiante TFM
García MartínGonzalo3054650gonzalo.garcia(at)cbm.csic.esTitulado Sup.de Actividades Técn. y Profes. GP1
Pérez PereiraMarta3054650pereiram(at)cbm.csic.esProfesor Contratado Doctor Universidad
Romero PérezRafael3054650rromero(at)cbm.csic.esTitulado Sup.de Actividades Técn. y Profes. GP1
Stancic Brina3054650bstancic(at)cbm.csic.esTitulado Sup.de Actividades Técn. y Profes. GP1
Ulecia MorónCristina3054650cristina.ulecia(at)cbm.csic.esTitulado Sup.de Actividades Técn. y Profes. GP1

Publicaciones relevantes:

  • Vasudevan S, Dotti A, Kajtez J, Martínez-Serrano A, Gundlach C, Maçãs SC, Lauschke K, Vinngaard AM, López SG, Pereira M, Heiskanen A, Keller SS, Emnéus J. Omnidirectional leaky opto-electrical fiber for optogenetic control of neurons in cell replacement therapy. Bioelectrochemistry. 2023 Feb;149:108306. doi: 10.1016/j.bioelechem.2022.108306. Epub 2022 Oct 25. PubMed PMID: 36345111.

    Sánchez-González C, Herrero Martín JC, Salegi Ansa B, Núñez de Arenas C, Stančič B, Pereira MP, Contreras L, Cuezva JM, Formentini L. Chronic inhibition of the mitochondrial ATP synthase in skeletal muscle triggers sarcoplasmic reticulum distress and tubular aggregates. Cell Death Dis. 2022 Jun 22;13(6):561. doi: 10.1038/s41419-022-05016-z. PubMed PMID: 35732639; PubMed Central PMCID: PMC9217934.

    Nelke A, García-López S, Martínez-Serrano A, Pereira MP. Multifactoriality of Parkinson's Disease as Explored Through Human Neural Stem Cells and Their Transplantation in Middle-Aged Parkinsonian Mice. Front Pharmacol. 2021;12:773925. doi: 10.3389/fphar.2021.773925. eCollection 2021. PubMed PMID: 35126116; PubMed Central PMCID: PMC8807563.

    Rothenbücher TSP, Gürbüz H, Pereira MP, Heiskanen A, Emneus J, Martinez-Serrano A. Next generation human brain models: engineered flat brain organoids featuring gyrification. Biofabrication. 2021 Mar 16;13(1):011001. doi: 10.1088/1758-5090/abc95e. PubMed PMID: 33724233.

    Alcover-Sanchez B, Garcia-Martin G, Escudero-Ramirez J, Gonzalez-Riano C, Lorenzo P, Gimenez-Cassina A, Formentini L, de la Villa-Polo P, Pereira MP, Wandosell F, Cubelos B. Absence of R-Ras1 and R-Ras2 causes mitochondrial alterations that trigger axonal degeneration in a hypomyelinating disease model. Glia. 2021 Mar;69(3):619-637. doi: 10.1002/glia.23917. Epub 2020 Oct 3. PubMed PMID: 33010069.

    Asif A, García-López S, Heiskanen A, Martínez-Serrano A, Keller SS, Pereira MP, Emnéus J. Pyrolytic Carbon Nanograss Enhances Neurogenesis and Dopaminergic Differentiation of Human Midbrain Neural Stem Cells. Adv Healthc Mater. 2020 Oct;9(20):e2001108. doi: 10.1002/adhm.202001108. Epub 2020 Sep 9. PubMed PMID: 32902188.

    Sánchez-González C, Nuevo-Tapioles C, Herrero Martín JC, Pereira MP, Serrano Sanz S, Ramírez de Molina A, Cuezva JM, Formentini L. Dysfunctional oxidative phosphorylation shunts branched-chain amino acid catabolism onto lipogenesis in skeletal muscle. EMBO J. 2020 Jul 15;39(14):e103812. doi: 10.15252/embj.2019103812. Epub 2020 Jun 3. PubMed PMID: 32488939; PubMed Central PMCID: PMC7360968.

    Martín-Hernández D, Pereira MP, Tendilla-Beltrán H, Madrigal JLM, García-Bueno B, Leza JC, Caso JR. Modulation of Monoaminergic Systems by Antidepressants in the Frontal Cortex of Rats After Chronic Mild Stress Exposure. Mol Neurobiol. 2019 Nov;56(11):7522-7533. doi: 10.1007/s12035-019-1619-x. Epub 2019 May 3. PubMed PMID: 31054078.

    Martinez-Serrano A, Pereira MP, Avaliani N, Nelke A, Kokaia M, Ramos-Moreno T. Short-Term Grafting of Human Neural Stem Cells: Electrophysiological Properties and Motor Behavioral Amelioration in Experimental Parkinsons Disease. Cell Transplant. 2016 Dec 13;25(12):2083-2097. doi: 10.3727/096368916X692069. Epub 2016 Jun 17. PubMed PMID: 27324617.

    Arac A, Grimbaldeston MA, Nepomuceno AR, Olayiwola O, Pereira MP, Nishiyama Y, Tsykin A, Goodall GJ, Schlecht U, Vogel H, Tsai M, Galli SJ, Bliss TM, Steinberg GK. Evidence that meningeal mast cells can worsen stroke pathology in mice. Am J Pathol. 2014 Sep;184(9):2493-504. doi: 10.1016/j.ajpath.2014.06.003. PubMed PMID: 25134760; PubMed Central PMCID: PMC4188278.

    Formentini L, Pereira MP, Sánchez-Cenizo L, Santacatterina F, Lucas JJ, Navarro C, Martínez-Serrano A, Cuezva JM. In vivo inhibition of the mitochondrial H+-ATP synthase in neurons promotes metabolic preconditioning. EMBO J. 2014 Apr 1;33(7):762-78. doi: 10.1002/embj.201386392. Epub 2014 Feb 12. PubMed PMID: 24521670; PubMed Central PMCID: PMC4000092.

    Arac A, Brownell SE, Rothbard JB, Chen C, Ko RM, Pereira MP, Albers GW, Steinman L, Steinberg GK. Systemic augmentation of alphaB-crystallin provides therapeutic benefit twelve hours post-stroke onset via immune modulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Aug 9;108(32):13287-92. doi: 10.1073/pnas.1107368108. Epub 2011 Jul 26. PubMed PMID: 21828004; PubMed Central PMCID: PMC3156222.

    Andres RH, Horie N, Slikker W, Keren-Gill H, Zhan K, Sun G, Manley NC, Pereira MP, Sheikh LA, McMillan EL, Schaar BT, Svendsen CN, Bliss TM, Steinberg GK. Human neural stem cells enhance structural plasticity and axonal transport in the ischaemic brain. Brain. 2011 Jun;134(Pt 6):1777-89. doi: 10.1093/brain/awr094. PubMed PMID: 21616972; PubMed Central PMCID: PMC3102243.

    Horie N, Pereira MP, Niizuma K, Sun G, Keren-Gill H, Encarnacion A, Shamloo M, Hamilton SA, Jiang K, Huhn S, Palmer TD, Bliss TM, Steinberg GK. Transplanted stem cell-secreted vascular endothelial growth factor effects poststroke recovery, inflammation, and vascular repair. Stem Cells. 2011 Feb;29(2):274-85. doi: 10.1002/stem.584. PubMed PMID: 21732485; PubMed Central PMCID: PMC3524414.

    Más en : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/myncbi/1f_eokr0RKiQX/bibliography/public/

Doctoral theses:

  • Camille Baumlin (2021) “Effects of a neuroprotective stem cell therapy involving Mesenchymal Stem Cells secreting GDNF in Parkinsonian mice from short to long-term”

  • Theresa SP Rothenbücher (2020) “Engineered brain organoids. Developing an improved and larger human brain model in vitro”

  • Anna Nelke (2019) “Differential effects of neural stem cell therapy in adult and middle-aged Parkinsonian mice”

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