Mecanismos moleculares de la neurodegeneración. Modelos celulares y animales: papel de la modificación post-traduccional de Tau en su degradación por calpaínas
Resumen de Investigación:
Múltiples trabajos sugieren que anormalidades en la homeostasis del calcio están implicadas en la enfermedad de Alzheimer. Aunque las bases moleculares de dichas alteración se desconocen, parece claro que el incremento en la concentración de calcio intracelular altera la proteolisis mediada por calpainas. Las calpainas participan en el procesamiento de multitud de proteínas intracelulares siendo una de ellas la proteína tau.Nos proponemos como principal objetivo explorar la posible implicación de las calpainas en la patología descrita en diversos modelos murinos basados por un lado, en la sobrexpresión de proteína tau con mutaciones FTDP-17, así como en la sobrexpresión de la principal quinasa implicada en la hiperfosforilación de la proteína tau, la enzima GSK-3beta. Por otro lado, nuestro grupo ha descrito que la calpaína elimina el dominio inhibidor de la quinasa GSK-3. Es nuestro objetivo estudiar dicha truncación en nuestros modelos animales con el objetivo de validar inhibidores de GSK-3 como herramienta farmacológica de la enfermedad.
Esquema mostrando cómo alteraciones en la homeostasis del calcio tras la activación de receptores de NMDA, puede activar de forma fisiológica y potencialmente de forma patológica, la ruta calpain/GSK3/CDK.
| Apellidos | Nombre | Laboratorio | Ext.* | Categoría profesional | |
|---|---|---|---|---|---|
| Hernández Pérez | Félix | 208 | 4563 | fhernandez(at)cbm.csic.es | Catedrático Universidad, GA |
| Peinado Cahuchola | Rocío | 208 | 4592 | rpeinado(at)cbm.csic.es | Titulado Sup.de Actividades Técn. y Profes. GP1 |
| Pérez Alvarez | María José | 208 | 4592 | Profesor Contratado Doctor Universidad, GA | |
| Ramírez Mallavibarrena | Paula | 208 | 4592 | Profesor Ayudante | |
| Roldán Lázaro | Marta | 208 | 4592 | Titulado Sup.de Actividades Técn. y Profes. GP1 |
Publicaciones relevantes:
- Kenny A, Jiménez-Mateos EM, Zea-Sevilla MA, Rábano A, Gili-Manzanaro P, Prehn JHM, Henshall DC, Ávila J, Engel T, Hernández F. Proteins and microRNAs are differentially expressed in tear fluid from patients with Alzheimer's disease. Sci Rep. 2019 Oct 28;9(1):15437. doi: 10.1038/s41598-019-51837-y.
- Hernández F, Cuadros R, Ollá I, García C, Ferrer I, Perry G, Avila J. Differences in structure and function between human and murine tau. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019 Aug 1;1865(8):2024-2030. doi: 10.1016/j.bbadis.2018.08.010.
- Jurado-Arjona J, Llorens-Martín M, Ávila J, Hernández F. GSK3β Overexpression in Dentate Gyrus Neural Precursor Cells Expands the Progenitor Pool and Enhances Memory Skills. J Biol Chem. 2016 Apr 8;291(15):8199-213. doi: 10.1074/jbc.M115.674531.
- Fernández-Nogales M, Cabrera JR, Santos-Galindo M, Hoozemans JJ, Ferrer I, Rozemuller AJ, Hernández F, Avila J, Lucas JJ.Huntington's disease is a four-repeat tauopathy with tau nuclear rods. Nat Med. 2014 Aug;20(8):881-5. doi: 10.1038/nm.3617
- Llorens-Martín M, Fuster-Matanzo A, Teixeira CM, Jurado-Arjona J, Ulloa F, Defelipe J, Rábano A, Hernández F, Soriano E, Avila J. GSK-3β overexpression causes reversible alterations on postsynaptic densities and dendritic morphology of hippocampal granule neurons in vivo. Mol Psychiatry. 2013 Apr;18(4):451-60. doi: 10.1038/mp.2013.4
- Fuster-Matanzo A, Llorens-Martín M, Sirerol-Piquer MS, García-Verdugo JM, Avila J, Hernández F. Dual effects of increased glycogen synthase kinase-3β activity on adult neurogenesis. Hum Mol Genet. 2013 Apr 1;22(7):1300-15. doi: 10.1093/hmg/dds533.
- Llorens-Martin M, Teixeira CM, Fuster-Matanzo A, Jurado-Arjona J, Borrell V, Soriano E, Avila J, Hernández F. Tau isoform with three microtubule binding domains is a marker of new axons generated from the subgranular zone in the hippocampal dentate gyrus: implications for Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2012;29(4):921-30. doi: 10.3233/JAD-2012-112057.
- Fuster-Matanzo A, Llorens-Martín M, de Barreda EG, Ávila J, Hernández F. Different susceptibility to neurodegeneration of dorsal and ventral hippocampal dentate gyrus: a study with transgenic mice overexpressing GSK3β. PLoS One. 2011;6(11):e27262. doi: 10.1371/journal.pone.0027262.
- Ortega Z, Díaz-Hernández M, Maynard CJ, Hernández F, Dantuma NP, Lucas JJ. Acute polyglutamine expression in inducible mouse model unravels ubiquitin/proteasome system impairment and permanent recovery attributable to aggregate formation. J Neurosci. 2010 Mar 10;30(10):3675-88. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5673-09.2010.
- Fuster-Matanzo A, Llorens-Martín M, Jurado-Arjona J, Avila J, Hernández F. Tau protein and adult hippocampal neurogenesis. Front Neurosci. 2012 Jul 9;6:104. doi: 10.3389/fnins.2012.00104. eCollection 2012.
- Llorens-Martín M, Jurado-Arjona J, Fuster-Matanzo A, Hernández F, Rábano A, Ávila J. Peripherally triggered and GSK-3β-driven brain inflammation differentially skew adult hippocampal neurogenesis, behavioral pattern separation and microglial activation in response to ibuprofen. Transl Psychiatry. 2014 Oct 14;4:e463. doi: 10.1038/tp.2014.92.
- Llorens-Martín M, Jurado-Arjona J, Avila J, Hernández F. Novel connection between newborn granule neurons and the hippocampal CA2 field. Exp Neurol. 2015 Jan;263:285-92. doi: 10.1016/j.expneurol.2014.10.021.
