Fisiopatología mitocondrial
Resumen de Investigación:
Nuestra línea de investigación está centrada en la función de las mitocondrias en las células y su implicación en el desarrollo de patologías. Las mitocondrias son una fuente principal de especies reactivas de oxígeno (ROS) en las células. Las proteínas desacoplantes 2 y 3 (UCP2 y UCP3) podrían estar implicadas en el control de la producción mitocondrial de ROS y la protección frente al daño oxidativo, aunque el mecanismo no está claro. Las UCPs son activadas por el superóxido y el producto de la peroxidación lipídica 4-hidroxi-2-nonenal (4-HNE), lo que aumenta la conductancia de la membrana mitocondrial interna a los protones, conduciendo a una ligera despolarización de la membrana (mild uncoupling) y un descenso en la producción de ROS. Además, UCP2 y UCP3 están controladas mediante modificación covalente por el glutatión. Recientemente hemos observado que el factor de transcripción Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2), un regulador maestro de la respuesta antioxidante celular, induce la expresión de UCP3 en condiciones de estrés oxidativo (Anedda et al., Free Radic. Biol. Med. 2013). Actualmente estamos investigando los efectos del 4-HNE sobre la expresión y función de UCP3 en cardiomiocitos, y sus consecuencias funcionales.
El daño por isquemia-reperfusión (IR) en el infarto de miocardio está causado, en parte, por el daño oxidativo. Se ha demostrado que la activación de Nrf2 inducida por el 4-HNE protege frente a la IR cardiaca. Nuestro objetivo es determinar el posible papel cardioprotector de UCP3 frente al daño por IR y su papel en el precondicionamiento isquémico (IPC), un mecanismo de protección que consiste en breves periodos de isquemia antes de una isquemia prolongada, en el corazón intacto perfundido de ratón. Otras vías de señalización sensibles al estado redox celular implicadas en el IPC, como la oxidación de PTEN y la activación de PI3K/Akt, también son objeto de nuestra investigación.
El peróxido de hidrógeno (H2O2) y el 4-hidroxinonenal (HNE), o situaciones que conducen a un aumento de estos compuestos como la isquemia-reperfusión, aumentan la expresión de UCP3 vía Nrf2, promoviendo la supervivencia celular en condiciones de estrés oxidativo.
| Apellidos | Nombre | Laboratorio | Ext.* | Categoría profesional | |
|---|---|---|---|---|---|
| Cadenas Alvarez | Susana | 114.7 | 4722/4723 | scadenas(at)cbm.csic.es | E.Científicos Titulares de Organismos Públicos de Investigación |
| Luchkova | Alina | 127 | 4722 | aluchkova(at)cbm.csic.es | M2 66,66% |
| Mata Villanueva | Ana | 127 | 4723 | amata(at)cbm.csic.es | M3 Predoc.formación |
Publicaciones relevantes:
- Cadenas S. Mitochondrial uncoupling, ROS generation and cardioprotection. Biochim. Biophys. Acta Bioenerg. 1859, 940-950 (2018)
- Cadenas S. ROS and redox signaling in myocardial ischemia-reperfusion injury and cardioprotection. Free Radic. Biol. Med. 117, 76-89 (2018)
- Espinosa-Diez C, Miguel V, Mennerich D, Kietzmann T, Sánchez-Pérez P, Cadenas S, Lamas S. Antioxidant responses and cellular adjustments to oxidative stress. Redox Biol. 6, 183-197 (2015)
- López-Bernardo E, Anedda A, Sánchez-Pérez P, Acosta-Iborra B, Cadenas S. 4-Hydroxynonenal induces Nrf2-mediated UCP3 upregulation in mouse cardiomyocytes. Free Radic. Biol. Med. 88, 427-438 (2015)
- Anedda A, López-Bernardo E, Acosta-Iborra B, Suleiman MS, Landázuri MO, Cadenas S. The transcription factor Nrf2 promotes survival by enhancing the expression of uncoupling protein 3 under conditions of oxidative stress. Free Radic. Biol. Med. 61C, 395-407 (2013)
- Aguirre E, López-Bernardo E, Cadenas S. Functional evidence for nitric oxide production by skeletal muscle mitochondria from lipopolysaccharide-treated mice. Mitochondrion 12, 126-131 (2012)
- Tello D, Balsa E, Acosta-Iborra B, Fuertes-Yebra E, Elorza A, Ordoñez A, Corral-Escariz M, Soro I, López-Bernardo E, Perales-Clemente E, Martínez-Ruiz A, Enríquez JA, Aragonés J, Cadenas S, Landázuri MO. Induction of the mitochondrial NDUFA4L2 protein by HIF-1alpha decreases oxygen consumption by inhibiting Complex I activity. Cell Metab 14, 768-779 (2011)
- Cadenas S, Aragonés J, Landázuri MO. Mitochondrial reprogramming through cardiac oxygen sensors in ischemic heart disease. Cardiovasc. Res. 88, 219-228 (2010)
- Aguirre E, Cadenas S. GDP and carboxyatractylate inhibit 4-hydroxynonenal-activated proton conductance to differing degrees in mitochondria from skeletal muscle and heart. Biochim. Biophys. Acta 1797, 1716-1726 (2010)
- Aguirre E, Rodríguez-Juárez F, Bellelli A, Gnaiger E, Cadenas S. Kinetic model of the inhibition of respiration by endogenous nitric oxide in intact cells. Biochim. Biophys. Acta 1797, 557-565 (2010)
Tesis doctorales:
- Patricia Sánchez-Pérez (2019) Protective role of mitochondrial uncoupling protein UCP3 and the transcription factor Nrf2 against cardiac ischemia-reperfusion injury and their involvement in ischemic preconditioning. Universidad Autónoma de Madrid. Directora: Susana Cadenas
- Elia López-Bernardo (2015) Regulation of the expression and function of mitochondrial uncoupling protein UCP3 in response to oxidative stress: involvement of the transcription factor Nrf2 and implications in cardiac ischemia-reperfusion. Universidad Autónoma de Madrid. Directora: Susana Cadenas
- Félix Rodríguez-Juárez (2009) Efectos del óxido nítrico endógeno sobre la guanilato ciclasa soluble, la respiración y la conductancia de la membrana mitocondrial interna a los protones en células intactas. Universidad Autónoma de Madrid. Directora: Susana Cadenas
- Enara Aguirre (2009) Estudio del papel protector de la proteína desacoplante UCP3 frente al estrés oxidativo en mitocondrias de músculo esquelético y corazón de ratones tratados con endotoxina y en cardiomiocitos de rata. Universidad Complutense de Madrid. Directora: Susana Cadenas
