Comunicación celular en homeostasis y diferentes patologías a través de nuevos nodos de señalización Gq-GPCR.
Resumen de Investigación:
La comunicación célula-célula y las interacciones que se producen entre ellas son un aspecto clave en el mantenimiento de la homeostasis celular, regulando los procesos celulares individuales y las relaciones intercelulares. Cuando las células no interactúan adecuadamente o decodifican incorrectamente los mensajes moleculares se desencadena un proceso patológico.
El objetivo principal de nuestro grupo es comprender el impacto funcional, a nivel celular y de organismo, de nuevas interacciones de importantes nodos señalizadores de receptores acoplados a proteínas G (GPCR), relevantes en el mantenimiento de la homeostasis celular (ej. Gαq y GRK2), y cómo cambios en los mismos pueden afectar a la progresión de patologías, mediante el uso de modelos celulares y animales con expresión alterada/actividad de estas proteínas, así como muestras de pacientes o modelos animales de enfermedad. Nos centraremos particularmente en el impacto funcional de estas nuevas interacciones y su modulación por proteínas accesorias (como GRKs, AGS, RGS, caveolin, Ric8), en procesos de muerte celular, integración de señales de detección de nutrientes/autofagia y disfunción endotelial en el desarrollo de patologías inflamatorias/metabólicas y cáncer.
Fig 1. El interactoma de Gαq y sus repercusiones funcionales
El interactoma de Gαq se ha expandido considerablemente con la descripción de nuevos efectores y nuestro grupo ha contribuido a a ello, a través de la identificación de una nueva región de interacción en Gαq, diferente de la clásica región de unión de efectores. Esta señalización no canónica de Gαq ha resultado ser relevante en el desarrollo de patologías cardiovasculares y además, resultados recientes han desvelado el novedoso papel de Gαq como modulador central de mTORC1, contribuyendo a la regulación del proceso autofágico y de esta manera al mantenimiento de la homeostasis celular, ante las fluctuaciones de nutrientes. Estas nuevas redes de interacción Gαq parecen ser importantes en la regulación de la función endotelial. Además, se sabe que Gαq interactúa con varios componentes del citoesqueleto, así como con importantes organizadores de microdominios de membrana, lo que sugiere la existencia de complejos de señalización que podrían limitarse a entornos subcelulares específicos.
A su vez, hemos desvelado también, un papel relevante de uno de los principales reguladores de estas vías de señalización Gq-GPCR, GRK2, en el mantenimiento del fenotipo epitelial de epitelios estratificados y demostrado como su ausencia contribuye al desarrollo y malignidad del carcinoma orales (HNSCC), desvelando también un importante papel de esta quinasa en la homeostasis epidérmica y en su respuesta inflamatoria.
Fig 1. La ausencia de GRK2 contribuye a la activación de los programas de EMT y malignidad tumoral en epitelios estratificados.
Profundizar en una mejor comprensión de la contribución de estos nodos señalizadores a la comunicación celular entre distintos tipos celulares, tanto en condiciones fisiológicas como patológicas, regulando el tráfico de exosomas/autofagia, la disfunción endotelial/angiogénesis y el remodelado de la matriz extracelular (incluyendo: fibroblastos normales o activados (CAF), células endoteliales, células del sistema inmune y/o células tumorales), teniendo en cuenta sus respectivos secretomas, contribuirá al desarrollo de terapias más efectivas en contextos inflamatorios/metabólicos y tumorales.
Algunos de estos objetivos de investigación implican colaboraciones activas con otros miembros de nuestra Unidad en el CBMSO, así como a través de CIBER Cardiovascular (CIBER-CV, ISCIII), Red de Biomedicina Integramune, (Comunidad de Madrid), así como nuestra adscripción al Instituto de Investigación Sanitaria La Princesa
| Apellidos | Nombre | Laboratorio | Ext.* | Categoría profesional | |
|---|---|---|---|---|---|
| Ribas Núñez | Catalina | 304 | 4728 | cribas(at)cbm.csic.es |
Profesora Titular Universidad |
| Navarro Lérida | Inmaculada | 304 | 4656 | ilerida(at)cbm.csic.es | Profesora Ayudante Doctor |
| García Mateos | Dafne | 304/320 | 4656/4652 | dafne.garcia(at)cbm.csic.es | Técnico superior UAM |
| Asensio López | Alejandro | 304 | 4656 | alejandro.asensio(at)cbm.csic.es | Contrato Predoctoral FPI |
| Jiménez López | Isabel | 304 | 4656 | mariaisabeljimenez1999(at)gmail.com | Contrato Investigo CAM |
| Romo Gallo | Ana | 304 | 4656 | ana.romog(at)estudiante.uam.es | Estudiante de Grado |
| Delgado Arévalo | Cristina | 304/320 | 4656/4652 | cdelgado(at)cbm.csic.es | Técnico Superior UAM |
| Vázquez de Oro | Estefanía | 304/320 | 4656/4652 | evazquez(at)cbm.csic.es | Tco. de Investigación y Laboratorio |
Publicaciones relevantes:
- Gq Signaling in Autophagy Control: Between Chemical and Mechanical Cues. Navarro-Lérida I, Aragay AM, Asensio A, Ribas C. Antioxidants (Basel). 2022 Aug 18;11(8):1599. doi: 10.3390/antiox11081599.
- Gαq activation modulates autophagy by promoting mTORC1 signaling. Cabezudo S, Sanz-Flores M, Caballero A, Tasset I, Rebollo E, Diaz A, Aragay AM, Cuervo AM, Mayor F Jr, Ribas C. Nature Comm. 2021 Jul 27;12(1):4540. doi: 10.1038/s41467-021-24811-4.
- G-protein-coupled receptor kinase 2 safeguards epithelial phenotype in head and neck squamous cell carcinomas. Palacios-García J, Sanz-Flores M, Asensio A, Alvarado R, Rojo-Berciano S, Stamatakis K, Paramio JM, Cano A, Nieto MÁ, García-Escudero R, Mayor F Jr, Ribas C. Int J Cancer. 2019 Dec 18. doi: 10.1002/ijc.32838.
- G protein-coupled receptor kinase 2 (GRK2) as a multifunctional signaling hub. Penela P, Ribas C, Sánchez-Madrid F, Mayor F Jr. Cell Mol Life Sci. 2019 Nov;76(22):4423-4446. doi: 10.1007/s00018-019-03274-3.
- Gαq signalling: the new and the old. Sánchez-Fernández G, Cabezudo S, García-Hoz C, Benincá C, Aragay AM, Mayor F Jr, Ribas C. Cell Signal. 2014 May;26(5):833-48. doi: 10.1016/j.cellsig.2014.01.010.
- G protein-coupled receptor kinases (GRKs) in tumorigenesis and cancer progression: GPCR regulators and signaling hubs. Nogués L, Palacios-García J, Reglero C, Rivas V, Neves M, Ribas C, Penela P, Mayor F Jr. Semin Cancer Biol. 2018 Feb;48:78-90. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.04.013.
- Protein Kinase C ζ Interacts with a Novel Binding Region of Gαq to Act as a Functional Effector. Sánchez-Fernández G, Cabezudo S, Caballero Á, García-Hoz C, Tall GG, Klett J, Michnick SW, Mayor F Jr, Ribas C. J Biol Chem. 2016 Apr 29;291(18):9513-25. doi: 10.1074/jbc.M115.684308.
- ERK5 activation by Gq-coupled muscarinic receptors is independent of receptor internalization and β-arrestin recruitment. Sánchez-Fernández G, Cabezudo S, García-Hoz C, Tobin AB, Mayor F Jr, Ribas C. PLoS One. 2013 Dec 17;8(12):e84174. doi: 10.1371/journal.pone.0084174.
- Protein kinase C (PKC)ζ-mediated Gαq stimulation of ERK5 protein pathway in cardiomyocytes and cardiac fibroblasts. García-Hoz C, Sánchez-Fernández G, García-Escudero R, Fernández-Velasco M, Palacios-García J, Ruiz-Meana M, Díaz-Meco MT, Leitges M, Moscat J, García-Dorado D, Boscá L, Mayor F Jr, Ribas C. J Biol Chem. 2012 Mar 2;287(10):7792-802. doi: 10.1074/jbc.M111.282210.
- G alpha(q) acts as an adaptor protein in protein kinase C zeta (PKCzeta)-mediated ERK5 activation by G protein-coupled receptors (GPCR). García-Hoz C, Sánchez-Fernández G, Díaz-Meco MT, Moscat J, Mayor F, Ribas C. J Biol Chem. 2010 Apr 30;285(18):13480-9. doi: 10.1074/jbc.M109.098699.
