Metabolismo Energético Traslacional
Resumen de Investigación:
- Logros pasados
Durante los últimos años, nuestra investigación se ha centrado en comprender cómo el metabolismo energético mitocondrial participa en la integración de las funciones celulares que conducen al desarrollo y progresión de diferentes patologías. Mecanismos regulatorios complejos permiten que la actividad mitocondrial se adapte a las demandas celulares, que van más allá de la producción de ATP: hemos demostrado que la fosforilación oxidativa mitocondrial también desempeña funciones adicionales en el control de la inmunidad y la inflamación celular (Formentini L. et al., Cell Reports, 2017, PMID: 28494869) y en la regulación de rutas de señalización intra e intercelulares (Nuevo-Tapioles, C. et al., Nature Communications, 2020, PMID: 32681016). La disfunción mitocondrial también altera profundamente las especies lipídicas y el metabolismo lipídico del tejido adiposo y del músculo esquelético (Formentini L et al., Diabetologia, 2017, PMID: 28770317; Sanchez-Gonzalez C et al., EMBO J. 2020, PMID: 32488939). De manera interesante, estas alteraciones metabólicas modifican la señalización por ROS y calcio, lo que conduce a cambios profundos en la estructura muscular (Sanchez-Gonzalez C et al., Cell Death and Disease 2022, PMID: 32488939) y, por lo tanto, se presentan como características clave de las miopatías. Muy recientemente, hemos demostrado la existencia de un metabolón en el músculo esquelético, que tiene el objetivo de integrar el catabolismo de los nutrientes con la eficiencia mitocondrial (Nat Metabolism 2024, doi: 10.1038/s42255-023-00956-y).
- Objetivos actuales
Un objetivo principal de nuestra línea de investigación (respaldada por los proyectos PID2022-136738OB-I00 y Fundación Ramón Areces) es profundizar en el conocimiento del metabolismo mitocondrial en fisiopatología. Utilizando dos modelos de ratón condicionales y tejido-específicos que presentan defectos mitocondriales (ratones con disfunción de la fosforilación oxidativa, ratones LowOXPHOS; ratones con disfunción de la oxidación de ácidos grasos, ratones LowFAO), mi grupo está definiendo cómo diferentes alteraciones mitocondriales, factores ambientales y dietas afectan el metabolismo a nivel celular, tisular y del organismo, e identificando aspectos de la actividad mitocondrial que limitan la homeostasis celular. Comprender qué productos del metabolismo son limitantes para la función correcta del organismo, y cómo las células los obtienen o los transforman en entornos tisulares fisiológicos, es crucial para aprovechar el metabolismo mitocondrial en la terapia de patologías como el envejecimiento y el cáncer.
Estamos intentando definir cómo disfunciones en la actividad mitocondrial del músculo esquelético actúan de manera autocrina, paracrina y endocrina sobre el metabolismo de otros tejidos. Nuestro objetivo final es la identificación de aspectos de la actividad mitocondrial que sean limitantes en la homeostasia de diferentes órganos en diferentes contextos.
| Apellidos | Nombre | Laboratorio | Ext.* | Categoría profesional | |
|---|---|---|---|---|---|
| Formentini | Laura | 326 | 4618 | lformentini(at)cbm.csic.es | Profesor Contratado Doctor Universidad, GA |
| Lanza Arnaiz | Jose María | 326 | 4648 | jmlanza(at)cbm.csic.es | Contrato Predoctoral |
| Salegi Ansa | Beñat | 326 | 4648 | bsalegi(at)cbm.csic.es | Contrato Predoctoral |
| Topdjian Panosian | Tzoline | 326 | 4648 | ttopdjian(at)cbm.csic.es | Tco. de Investigación y Laboratorio |
Publicaciones relevantes:
- Juan Cruz Herrero Martín #, Beñat Salegi Ansa #, Gerardo Álvarez-Rivera , Sonia Domínguez-Zorita, Pilar Rodriguez-Pombo, Belén Perez, Enrique Calvo, Alberto Paradela, David G. Miguez, Alejandro Cifuentes, José M. Cuezva, Laura Formentini. An ETFDH-driven metabolon supports OXPHOS efficiency in skeletal muscle by regulating coenzyme Q homeostasis. Nature Metabolism doi: 10.1038/s42255-023-00956-y
- Sánchez-González C, Herrero Martín JC, Salegi Ansa B, Núñez de Arenas C, Stančič B, Pereira MP, Contreras L, Cuezva JM, Formentini L. Chronic inhibition of the mitochondrial ATP synthase in skeletal muscle triggers sarcoplasmic reticulum distress and tubular aggregates. Cell Death & Disease 2022 Jun 22;13(6):561. doi: 10.1038/s41419-022-05016-z. PMID: 35732639; PMCID: PMC9217934.
- Sanchez-Gonzalez C., Nuevo-Tapioles C, Herrero-Martín J, Pereira MP, Cuezva JM, Formentini L. Dysfunctional muscle oxidative phosphorylation shunts BCCA catabolism onto lipogenesis in skeletal muscle. EMBO J. 2020. e103812.
- Nuevo-Tapioles C, Santacatterina F, Stamatakis K, Nuñez de Arenas C, Gomez de Cedron, M, Formentini L and Cuezva JM. Coordinate β-adrenergic inhibition of mitochondrial activity and angiogenesis arrest tumor growth. Nature Communications 11:3606.
- Formentini L*(*: corresponding author), Ryan AJ, Gálvez-Santisteban M, Carter L, Taub P, Lapek JD Jr, Gonzalez DJ, Villarreal F, Ciaraldi TP, Cuezva JM, Henry RR. Mitochondrial H+-ATP synthase in human skeletal muscle: contribution to dyslipidaemia and insulin resistance. Diabetologia. 2017 Oct;60(10):2052-2065.
- Formentini L, Santacatterina F, Núñez de Arenas C, Stamatakis K, López-Martínez D, Logan A, Fresno M, Smits R, Murphy MP, Cuezva JM. Mitochondrial ROS Production Protects the Intestine from Inflammation through Functional M2 Macrophage Polarization. Cell Rep. 2017 May 9;19(6):1202-1213. Impact factor: 2
- Formentini L, Pereira MP, Sánchez-Cenizo L, Santacatterina F, Lucas JJ, Navarro C, Martínez-Serrano A and Cuezva JM. In vivo inhibition of the mitochondrial H+-ATP synthase in neurons promotes metabolic preconditioning. EMBO J. 2014 Apr 1; 33(7):762-78.
- Formentini L, Sanchez Aragó M, Sanchez-Cenizo L, Cuezva J.M. The mitochondrial ATPase Inhibitory Factor 1 (IF1) triggers a ROS-mediated retrograde pro-survival and proliferative response. Mol Cell. 2012 Mar 30;45(6):731-42.
Tesis doctorales:
1) Cristina Nuevo Tapioles:
Título: “Regulación de la OXPHOS mediada por IF1 y su papel como diana terapéutica en cáncer”.
Defensa: 26-04-2019, UAM. Sobresaliente “cum laude”.
Directores: Laura Formentini y J.M Cuezva
2) Cristina Sanchez Gonzalez:
Título: “Papel de la bioenergética mitocondrial sobre el metabolismo del músculo esquelético durante el ejercicio y en patología “.
Defensa: 8-02-2022, UAM. Sobresaliente “cum laude”.
Director: Laura Formentini
3) Juan Cruz Herrero Martín
Título: “Papel de las deshidrogenasas FAD dependientes en la fisiopatología del musculo esquelético”
Defensa: 6-02-2022, UAM. Sobresaliente “cum laude”.
Director: Laura Formentini
