Señalización mitocondrial del calcio y señalización de insulina/leptina en envejecimiento

Resumen de Investigación:

El interés de nuestra investigación reside en comprender la regulación por calcio de la actividad mitocondrial mediada por los transportadores mitocondriales de aspartato/glutamato (AGCs), componentes de la lanzadera de malato/aspartato (MAS) o de ATP-Mg2+/Pi (SCaMCs). Estos transportadores presentan dominios de unión a calcio orientados hacia el espacio intermembrana y que no son activados por el calcio de la matriz mitocondrial. También nuestro objetivo es conocer el papel fisiológico de estos transportadores y sus implicaciones patológicas.
En las neuronas, se considera que el calcio regula la activación neuronal ajustando la producción de ATP al consumo de ATP. Esto ocurre gracias a la estimulación de la glucólisis y los procesos de fosforilación oxidativa (OXPHOS). Se creía que el uniportador de calcio mitocondrial (MCU) desempeñaba un papel importante al aumentar el calcio mitocondrial y la actividad OXPHOS en respuesta a la activación. Hemos probado esta posibilidad y hemos descubierto que MCU no se requiere para aumentar la respiración mitocondrial en respuesta a la estimulación en neuronas que utilizan glucosa. En cambio, utilizando sensores intracelulares de glucosa, piruvato y lactato, encontramos que se requiere Aralar/AGC1-MAS para estimular la glucólisis, la producción de piruvato y la respiración, indicando que representan un mecanismo dependiente de calcio esencial para estimular la glucólisis y la respiración en las neuronas usando glucosa. Nuestro objetivo actual es estudiar el papel de Citrin/AGC2 en el hígado en la respuesta mitocondrial a agonistas movilizadores de Ca2+.

La deficiencia de Aralar es una enfermedad rara que cursa con deterioro del neurodesarrollo, epilepsia e hipomielinización. Hemos explorado tratamientos para esta enfermedad y hemos descubierto que el β-hidroxibutirato (βOHB), el principal producto metabólico de las dietas cetogénicas, es capaz de superar el defecto en la respiración, tanto basal como estimulada por cargas de trabajo, en neuronas con deficiencia de Aralar/AGC1 y que revierte parcialmente su incapacidad para producir aspartato y NAA. La administración in vivo de βOHB a ratones Aralar-KO aumenta los niveles de proteínas de mielina y de marcadores dopaminérgicos en estos ratones, sugiriendo la administración de βOHB como un tratamiento potencial para la deficiencia de Aralar/AGC1.
Sin embargo, no está claro si el defecto en la mielinización del ratón Aralar-KO se debe a la falta de Aralar/AGC1 en las neuronas o en los oligodendrocitos. Nuestro objetivo actual es generar ratones Aralar-KO específicos de neuronas u oligodendrocitos para abordar estos problemas.

La deficiencia de Citrin es un trastorno del ciclo de la urea con diferentes manifestaciones clínicas. Citrin/AGC2 se expresa principalmente en el hígado. En el marco de la Fundación Citrin, estamos explorando la expresión exógena de Aralar, que tiene baja expresión en hígado normal, como posible terapia para la deficiencia de Citrin. Hemos generado ratones Citrin-KO que portan un transgén para Aralar/AGC1 con expresión específica de hígado y estamos estudiando su efecto en la recuperación de la actividad MAS del hígado y otros rasgos de la deficiencia de Citrin reproducidos en ratones Citrin-KO.
Un proyecto de COVID-19 (CvK) en curso tiene como objetivo desarrollar una terapia contra los síntomas de COVID-19 con el uso de senolíticos, que eliminarían selectivamente las células senescentes de los organismos.

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Figura. Efectos protectores de βOHB en neuronas y cerebro de ratones Aralar-KO: una alternativa a la dieta cetogénica. βOHB incrementa la respiración estimulada por glutamato (A) y el contenido de Aspartato y NAA (B) en cultivos de neuronas Aralar-KO, y los niveles de proteínas de la mielina en regiones de la corteza en ratones Aralar-KO (C) tras su administración in vivo.

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ApellidosNombreLaboratorioExt.*e-mailCategoría profesional
Bogónez Peláez Elena 321 4622 ebogonez(at)cbm.csic.es Profesor Titular Universidad, GA
Carrascosa Baeza José Mª 321 4651 jmcarrascosa(at)cbm.csic.es Catedrático Universidad, GA
Contreras Balsa Laura 321 4651 lcontreras(at)cbm.csic.es Titulado Sup.de Actividades Técn. y Profes. GP1
Del Arco Araceli 321 4651 adelarco(at)cbm.csic.es Prof Titular Universidad (convenio UAM-UCLM)
González Moreno Luis 321 4651 lgmoreno(at)cbm.csic.es Contrato Predoctoral
Juaristi Santos Inés 321 4651 ijuaristi(at)cbm.csic.es Investigador
Pardo Merino Beatriz 321 4635 bpardo(at)cbm.csic.es Profesor Titular Universidad, GA
Richter Emma 321 4651   Becario Erasmus
Romeral Buzón Alejandro   4651   Estudiante TFG
Santamaría Cano Andrea 321 4651 asantamaria(at)cbm.csic.es Contrato Predoctoral
Satrústegui Gil-Delgado Jorgina 321 4621 jsatrustegui(at)cbm.csic.es Emérito
Sesé Cobos Bárbara 321 4651 bsese(at)cbm.csic.es E.Ayudantes De Invest. De Los Oo.Publicos De Investigacion
Von-Kobbe Alonso Cayetano-Alfonso 114.4 4809 cvonkobbe(at)cbm.csic.es

E.Científicos Titulares de Organismos Públicos de Investigación

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Capítulos de libros:

  • del Arco, A. and Satrústegui, J. (March 2013) Mitochondrial Carriers. In: eLS. John Wiley & Sons, Ltd: Chichester.
  • José María Carrascosa Baeza, “Ciencia, ética y sostenibilidad: el papel de la Academia para alcanzar los Objetivos de Desarrollo Sostenible” Agenda 2030: Claves para la transformación sostenible / Margarita Alfaro (ed. lit.), Silvia Arias Careaga (ed. lit.), Ana Gamba Romero (ed. lit.), ISBN 9788490977071.

Tesis doctorales:

  • Irene Pérez Liébana (2020) “The mitochondrial aspartate-glutamate carrier Aralar/AGC1 controls neuronal respiration and (beta)-Hydroxybutyrate rescues brain defects caused by AGC1 deficiency”. UAM. Jorgina Satrústegui y Beatriz Pardo.
  • Inés Juaristi Santos (2019) “Regulation of mitochondrial respiration in astrocytes: role of Ca2+, ATP demand and pyruvate production”. UAM. Jorgina Satrústegui y Araceli del Arco.
  • Carmen Rubio Caballero (2018) “Changes in gut microbiota associated with inflammation during ageing and non-alcoholic steatohepatitis”. UAM. José María Carrascosa Baeza y Ángela Martínez Valverde.
  • Paula Martínez Valero (2017) “Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth asociada a Gadp1: alteraciones en nocicepción y señalización por calcio”. UAM. Jorgina Satrústegui, Laura Contreras y Carolina Roza.
  • Paloma González Sánchez (2017) “Store-operated calcium entry in neural cells. A role in Charcot-Marie-Tooth disease”. UAM. Jorgina Satrústegui y Araceli del Arco.
  • Carlos B. Rueda Díez (2014). “Ca2+ modulation of mitochondrial function under physiological and pathological stimulation: Role of the ATP-Mg/Pi carrier, SCaMC-3”. UAM. Jorgina Satrústegui, Beatriz Pardo y Araceli del Arco.
  • Irene Llorente Folch (2013). “New roles of aralar, the brain mitochondrial aspartate/glutamate carrier in dopamine handling glutamate excitotoxicity and regulation of mitochondrial respiration”. UAM. Jorgina Satrústegui y Beatriz Pardo.
  • Ignacio Amigo de la Huerga (2013). “Characterization of SCaMC-3, the mitochondrial ATP-Mg/Pi carrier present in liver and brain”. UAM. Jorgina Satrústegui y Araceli del Arco

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