{"id":288091,"date":"2024-09-20T11:29:18","date_gmt":"2024-09-20T09:29:18","guid":{"rendered":"https:\/\/www.cbm.uam.es\/?page_id=288091"},"modified":"2026-03-26T14:28:18","modified_gmt":"2026-03-26T13:28:18","slug":"mantenimiento-y-variabilidad-del-genoma-enzimologia-de-la-replicacion-y-reparacion-de-dna","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/www.cbm.uam.es\/index.php\/programas-cientificos\/dinamica-y-funcion-del-genoma\/mantenimiento-e-inestabilidad-del-genoma\/mantenimiento-y-variabilidad-del-genoma-enzimologia-de-la-replicacion-y-reparacion-de-dna\/?lang=es","title":{"rendered":"Mantenimiento y variabilidad del genoma: enzimolog\u00eda de la replicaci\u00f3n y reparaci\u00f3n de DNA"},"content":{"rendered":"

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Programa Cient\u00edfico<\/p>\n

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UNIDADES EN ESTE PROGRAMA
\n<\/span><\/h4>\n
\n

\nDecodificaci\u00f3n del genoma<\/a><\/span> Integridad del genoma<\/a><\/span><\/h6>\n

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\"\"<\/a>
ORCID<\/a><\/p>\n

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Los trabajos realizados en la \u00faltima d\u00e9cada han revelado que la replicaci\u00f3n del ADN es una fuente importante de inestabilidad gen\u00f3mica, debido a los reordenamientos que se producen en los sitios de las horquillas de replicaci\u00f3n estancadas. En general, estos problemas se definen como \u00abestr\u00e9s replicativo\u00bb (ER). A lo largo de los \u00faltimos cinco a\u00f1os hemos contribuido a demostrar que la mayor\u00eda de las lesiones de ADN o estructuras de bloqueo que se producen en el ADN molde pueden ser \u00abtoleradas\u00bb durante el ER, principalmente a trav\u00e9s de la generaci\u00f3n de nuevos iniciadores de replicaci\u00f3n mediados por PrimPol (es decir, primers) en la hebra l\u00edder, inmediatamente despu\u00e9s de la lesi\u00f3n. Es importante destacar que nuestro descubrimiento de PrimPol nos lleva a reconsiderar el escenario molecular en el que la lesi\u00f3n de ADN se repara posteriormente, lo que implica la existencia de peque\u00f1os gaps de ADN remanentes que contienen la lesi\u00f3n, generados tras el reinicio mediado por PrimPol, que necesitan ser rellenados, procesados y finalmente sellados. Actualmente estamos interesados en la identificaci\u00f3n y caracterizaci\u00f3n de prote\u00ednas que interaccionan con PrimPol, y en el mecanismo b\u00e1sico de las subsiguientes transacciones de tolerancia al da\u00f1o y reparaci\u00f3n necesarias tras el reinicio de la horquilla de replicaci\u00f3n mediado por PrimPol. <\/p>\n

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Cabe mencionar que la inactivaci\u00f3n o eliminaci\u00f3n de PrimPol durante la replicaci\u00f3n del ADN nuclear conlleva una reducci\u00f3n significativa de la velocidad de la horquilla de replicaci\u00f3n, lo que indica su papel relevante en condiciones fisiol\u00f3gicas. As\u00ed, mientras que los ratones deficientes en PrimPol y las c\u00e9lulas humanas deplecionadas del siRNA de PrimPol eran viables, mostraban fuertes s\u00edntomas de inestabilidad gen\u00f3mica, muy probablemente relacionados con el aumento del estr\u00e9s replicativo en estas c\u00e9lulas. <\/p>\n

Por otra parte, en presencia de estres replicativo inducido por inhibidores de la replicaci\u00f3n, o venenos de la topoisomerasa, como la camptotecina y el etop\u00f3sido, la deficiencia de PrimPol genera un aumento fuerte y persistente de la se\u00f1alizaci\u00f3n de ER, lo que conduce a un aumento de la inestabilidad gen\u00e9tica, una caracter\u00edstica distintiva de las c\u00e9lulas cancerosas. En conjunto, nuestros datos sugieren que PrimPol es una diana novedosa y relevante en el c\u00e1ncer. Su deficiencia, ya sea debida a mutaciones inactivadoras espec\u00edficas o al uso de inhibidores espec\u00edficos, en combinaci\u00f3n con otros agentes genot\u00f3xicos bien conocidos, conducir\u00eda a una elevada carga de estr\u00e9s replicativo que causar\u00eda la muerte de las c\u00e9lulas tumorales por cat\u00e1strofe replicativa. As\u00ed, otro objetivo de nuestra investigaci\u00f3n es el an\u00e1lisis de la regulaci\u00f3n de la PrimPol humana, y la caracterizaci\u00f3n de variantes cancerosas de la PrimPol humana con actividad alterada y deficiencia de primasa, que podr\u00edan tener un valor progn\u00f3stico en c\u00e1ncer. <\/p>\n

Desde una perspectiva biotecnol\u00f3gica, hemos desarrollado un cribado de alto rendimiento para obtener variantes de PrimPol con especificidad alterada, que podr\u00edan ser relevantes para un nuevo m\u00e9todo de amplificaci\u00f3n de ADN basado en PrimPol denominado TruePrime\u2122, actualmente comercializado por Expedeon AG (actualmente 4BaseBio AG), para el diagn\u00f3stico del c\u00e1ncer en biopsias l\u00edquidas.<\/p>\n

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