{"id":287994,"date":"2024-12-04T17:00:43","date_gmt":"2024-12-04T16:00:43","guid":{"rendered":"https:\/\/www.cbm.uam.es\/?p=287994"},"modified":"2024-12-03T14:13:53","modified_gmt":"2024-12-03T13:13:53","slug":"descubren-un-mecanismo-clave-en-el-autismo-idiopatico-que-implica-condensados-de-la-proteina-cpeb4","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.cbm.uam.es\/index.php\/2024\/12\/04\/descubren-un-mecanismo-clave-en-el-autismo-idiopatico-que-implica-condensados-de-la-proteina-cpeb4\/","title":{"rendered":"Descubren un mecanismo clave en el autismo idiop\u00e1tico que implica condensados de la prote\u00edna CPEB4"},"content":{"rendered":"<p>El autismo es un trastorno del neurodesarrollo caracterizado por dificultades en la comunicaci\u00f3n y en la interacci\u00f3n social, acompa\u00f1ado de comportamientos repetitivos y patrones restrictivos de intereses. Aunque en el 20% de los casos se ha identificado una causa gen\u00e9tica espec\u00edfica, el origen del 80% restante, denominado autismo idiop\u00e1tico, contin\u00faa siendo desconocido, lo que plantea un desaf\u00edo para la ciencia.<\/p>\n<p>Un equipo de investigadores liderado por Ra\u00fal M\u00e9ndez y Xavier Salvatella del Instituto de Investigaci\u00f3n Biom\u00e9dica (IRB Barcelona), con la colaboraci\u00f3n del grupo de Jos\u00e9 J. Lucas en el Centro de Biolog\u00eda Molecular Severo Ochoa (CBM-CSIC-UAM), ha desentra\u00f1ado un mecanismo molecular que conecta alteraciones en la prote\u00edna neuronal CPEB4 con el autismo idiop\u00e1tico. Este estudio, que tambi\u00e9n involucr\u00f3 a cient\u00edficos de la Universidad de Hong Kong, el Linderstr\u00f8m-Lang Centre for Protein Science (Copenhague), el University College de Londres y la Universidad de Barcelona, se publica en la prestigiosa revista <em>Nature<\/em>.<\/p>\n<p>El descubrimiento parte de una investigaci\u00f3n previa, de 2018, liderada por Jose J. Lucas y Ra\u00fal Mendez, que identific\u00f3 el <a href=\"https:\/\/www.nature.com\/articles\/s41586-018-0423-5\">papel crucial de CPEB4 en la regulaci\u00f3n de prote\u00ednas neuronales asociadas al autismo<\/a>. En ese trabajo inicial, los cient\u00edficos observaron que en personas con autismo faltaba un microex\u00f3n espec\u00edfico en esta prote\u00edna neuronal. Ahora, el nuevo estudio explica por qu\u00e9 este peque\u00f1o segmento es esencial: asegura la estabilidad y funcionalidad de los condensados moleculares formados por CPEB4, estructuras que regulan din\u00e1micamente la expresi\u00f3n g\u00e9nica en las neuronas.<\/p>\n<h3>Efecto de los condensados moleculares sobre la expresi\u00f3n g\u00e9nica<\/h3>\n<p>La prote\u00edna CPEB4 tiene una regi\u00f3n con una estructura desordenada que le permite formar condensados moleculares, peque\u00f1as gotas dentro de las c\u00e9lulas donde se almacenan temporalmente los ARN mensajeros que codifican para prote\u00ednas neuronales esenciales. Estos condensados se ensamblan y desensamblan en respuesta a se\u00f1ales, permitiendo una regulaci\u00f3n precisa de los genes necesarios para el desarrollo y funci\u00f3n neuronal. Sin embargo, cuando falta el microex\u00f3n, los condensados pierden esta capacidad din\u00e1mica, permitiendo que se formen agregados s\u00f3lidos de CPEB4 en los que no cumple su funci\u00f3n.<\/p>\n<p>\u201cDescubrimos que este microex\u00f3n es indispensable para la din\u00e1mica y estabilidad de los condensados de CPEB4. Su ausencia hace que los ARN mensajeros almacenados no se liberen correctamente cuando las neuronas son estimuladas, lo que afecta la producci\u00f3n de prote\u00ednas clave\u201d, explica el Dr. Xavier Salvatella, jefe del laboratorio de Biof\u00edsica Molecular del IRB Barcelona.<\/p>\n<p>\u201cLos experimentos realizados por Julia Pose-Utrilla en nuestro laboratorio son los que han permitido detectar los agregados s\u00f3lidos de CPEB4 <em>in vivo<\/em>, en ratones gen\u00e9ticamente modificados para imitar el autismo idiop\u00e1tico\u201d, comenta Jos\u00e9 J. Lucas, investigador del CBM. Los investigadores observaron que los condensados defectuosos de CPEB4 interrump\u00edan la s\u00edntesis de prote\u00ednas esenciales, muchas de ellas ya vinculadas previamente con el autismo.<\/p>\n<h3>Implicaciones para el desarrollo neuronal<\/h3>\n<p>El correcto desarrollo cerebral depende de una regulaci\u00f3n precisa de los genes durante etapas cr\u00edticas del neurodesarrollo. Cuando los condensados de CPEB4 no funcionan adecuadamente por la ausencia del microex\u00f3n, se interrumpe esta regulaci\u00f3n, dando lugar a alteraciones en las redes neuronales que pueden manifestarse como s\u00edntomas de autismo. Este mecanismo tambi\u00e9n podr\u00eda ayudar a explicar la heterogeneidad del espectro autista, que abarca diferentes grados de severidad y manifestaciones cl\u00ednicas.<\/p>\n<p>\u201cNuestros resultados sugieren que incluso una peque\u00f1a reducci\u00f3n en la inclusi\u00f3n del microex\u00f3n puede tener un impacto significativo en la funci\u00f3n neuronal\u201d, comentan las Dras. Carla Garcia-Cabau y Anna Bartomeu, primeras autoras del trabajo. Esto podr\u00eda explicar por qu\u00e9 algunas personas desarrollan autismo idiop\u00e1tico incluso sin presentar una mutaci\u00f3n gen\u00e9tica clara.<\/p>\n<h3>Nuevas perspectivas terap\u00e9uticas<\/h3>\n<p>Un hallazgo prometedor del estudio es que el microex\u00f3n de CPEB4 parece actuar \u201cen trans\u201d. Esto significa que podr\u00eda ser posible introducir esta peque\u00f1a secuencia en las c\u00e9lulas para restaurar parcialmente la funci\u00f3n de CPEB4 y, potencialmente, revertir los s\u00edntomas del autismo. Aunque este enfoque est\u00e1 en una etapa inicial y enfrenta m\u00faltiples barreras experimentales, abre la puerta a terapias innovadoras.<\/p>\n<p>\u201cEste descubrimiento es alentador y podr\u00eda ser el inicio de una estrategia terap\u00e9utica para restaurar la funci\u00f3n de CPEB4 en el cerebro\u201d, afirma el Dr. M\u00e9ndez. Sin embargo, los investigadores subrayan que es necesario realizar m\u00e1s estudios en modelos animales y superar desaf\u00edos t\u00e9cnicos antes de considerar aplicaciones cl\u00ednicas.<\/p>\n<h3>M\u00e1s all\u00e1 del autismo: impacto en enfermedades neurodegenerativas<\/h3>\n<p>Este estudio no solo aporta luz sobre el autismo idiop\u00e1tico, sino que tambi\u00e9n tiene implicaciones para otras patolog\u00eda cerebrales como <a href=\"https:\/\/doi.org\/10.1016\/j.biopsych.2023.03.010\">la esquizofrenia en la que tambi\u00e9n est\u00e1 implicada el microex\u00f3n de CPEB4<\/a>. Adem\u00e1s, los condensados moleculares, como los formados por CPEB4, pierden su plasticidad con el tiempo debido al uso acumulativo. Esto podr\u00eda contribuir al deterioro neuronal asociado con enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson.<\/p>\n<p>La colaboraci\u00f3n interdisciplinaria que hizo posible este trabajo, combinando enfoques de bioqu\u00edmica, biolog\u00eda celular, biof\u00edsica y neurociencia, es un ejemplo destacado de c\u00f3mo avanzar en la comprensi\u00f3n de enfermedades complejas. Este estudio representa un paso crucial para entender los mecanismos moleculares del autismo idiop\u00e1tico y para el desarrollo de terapias que podr\u00edan mejorar la vida de las personas afectadas.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Referencia<\/h3>\n<p><strong>Mis-splicing of a neuronal microexon promotes CPEB4 <\/strong><strong>aggregation in ASD. <\/strong>Carla Garcia Cabau, Anna Bartomeu, Giulio Tesei, Kai Chit Cheung, Julia Pose Utrilla, Sara Pic\u00f3, Andreea Balaceanu, Berta Duran Arqu\u00e9, Marcos Fern\u00e1ndez Alfara, Judit Mart\u00edn, Cesare De Pace, Lorena Ruiz P\u00e9rez, Jes\u00fas Garc\u00eda, Giuseppe Battaglia, Jos\u00e9 J Lucas, Rub\u00e9n Herv\u00e1s, Kresten Lindorff Larsen, Ra\u00fal M\u00e9ndez &amp; Xavier Salvatella<em>. Nature<\/em> (2024) DOI: <a href=\"https:\/\/www.nature.com\/articles\/s41586-024-08289-w\">10.1038\/s41586-024-08289-w<\/a><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Contacto<\/h3>\n<p>CBM Comunicaci\u00f3n &#8211; comunicacion@cbm.csic.es<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>El autismo es un trastorno del neurodesarrollo caracterizado por dificultades en la comunicaci\u00f3n y en la interacci\u00f3n social, acompa\u00f1ado de comportamientos repetitivos y patrones restrictivos de intereses. 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