Un nuevo estudio liderado por un equipo del Centro Nacional de Biotecnolog\u00eda (CNB) del Consejo Superior de Investigaciones Cient\u00edficas (CSIC) en colaboraci\u00f3n con el Centro de Biolog\u00eda Molecular Severo Ochoa (CBM-CSIC-UAM), la UAM y el IIS-Princesa, identifica a la prote\u00edna diacilglicerol quinasa \u03b6 (DGK\u03b6) como una pieza esencial en la activaci\u00f3n de los linfocitos B durante la respuesta inmune.
\nEl trabajo, publicado en la revista Science Signaling, revela que DGK\u03b6 responde al receptor CD40 y es un intermediario indispensable para mantener la cascada de se\u00f1ales en los linfocitos B que desencadenan su activaci\u00f3n, proliferaci\u00f3n y diferenciaci\u00f3n en c\u00e9lulas productoras de anticuerpos.<\/p>\n
Los linfocitos B son c\u00e9lulas del sistema inmunitario responsables de producir anticuerpos frente a pat\u00f3genos. Para activarse plenamente, no basta con que reconozcan al agente invasor: necesitan adem\u00e1s recibir una se\u00f1al de confirmaci\u00f3n por parte de los linfocitos T colaboradores foliculares (c\u00e9lulas T CD4\u207a). Este intercambio de se\u00f1ales ocurre en una estructura especializada conocida como sinapsis inmune, donde el receptor CD40 del linfocito B recibe el est\u00edmulo que pone en marcha su activaci\u00f3n. Una vez activado a trav\u00e9s de CD40, el linfocito B puede convertirse en una c\u00e9lula plasm\u00e1tica \u2014una f\u00e1brica de anticuerpos espec\u00edficos frente al pat\u00f3geno\u2014 o en una c\u00e9lula de memoria, que permanece en el organismo para responder de forma r\u00e1pida ante una segunda exposici\u00f3n al mismo agente.<\/p>\n
La investigaci\u00f3n, liderada por Yolanda R. Carrasco, investigadora del CSIC en el CNB-CSIC, describe por primera vez que DGK\u03b6 act\u00faa bajo la se\u00f1al de CD40 en los linfocitos B. \u201dCuando CD40 recibe la se\u00f1al del linfocito T, activa distintas rutas de se\u00f1alizaci\u00f3n intracelular; una de ellas conduce a la activaci\u00f3n de DGK\u03b6. Esta prote\u00edna, a su vez, promueve la activaci\u00f3n de un complejo molecular (llamado mTORC1), que funciona como el principal regulador del crecimiento y la proliferaci\u00f3n celular y que es imprescindible para que el linfocito B pueda expandirse y diferenciarse correctamente.\u201d explica Carrasco.<\/p>\n
\u201cTras la estimulaci\u00f3n por CD40, DGK\u03b6 coordina el desplazamiento de org\u00e1nulos internos \u2014entre ellos los lisosomas y las mitocondrias\u2014 hacia el punto de contacto entre ambos linfocitos. Este reposicionamiento es necesario para que mTORC1 sea reclutado a la superficie lisosomal, donde se activa\u201d comenta Adrian Fern\u00e1ndez-Rego, uno de las primeros autores del trabajo junto a Ana Fern\u00e1ndez-Barrecheguren en el CNB-CSIC<\/p>\n
<\/p>\n
Para estudiar las consecuencias de la ausencia de DGK\u03b6, el equipo trabaj\u00f3 tanto con linfocitos B primarios de ratones como con modelos animales in vivo. En ambos casos, los resultados muestran que, cuando DGK\u03b6 no est\u00e1 presente en los linfocitos B, la arquitectura de la sinapsis inmune resulta imperfecta: el linfocito B no recibe bien las se\u00f1ales de activaci\u00f3n, no prolifera correctamente y no completa su proceso de diferenciaci\u00f3n.<\/p>\n
\u201cA nivel molecular, los linfocitos B deficientes en DGK\u03b6 presentan alteraciones en diferentes procesos celulares, desde la s\u00edntesis de prote\u00ednas, a cambios en la expresi\u00f3n de factores de transcripci\u00f3n lo que determina el destino celular del linfocito B\u201d, detalla Fern\u00e1ndez-Barrecheguren. Para compensar el d\u00e9ficit energ\u00e9tico derivado de la reducci\u00f3n en la actividad de mTORC1, estas c\u00e9lulas potencian su funci\u00f3n mitocondrial, aunque sin lograr revertir los defectos en la respuesta inmune.<\/p>\n
<\/p>\n
Los experimentos en ratones confirman el impacto de la ausencia de DGK\u03b6 sobre la respuesta inmune humoral. Los linfocitos B deficientes en esta prote\u00edna generan la mitad de las c\u00e9lulas plasm\u00e1ticas de larga vida que migran a la m\u00e9dula \u00f3sea en comparaci\u00f3n con los linfocitos B normales. Asimismo, se observa una reducci\u00f3n en la generaci\u00f3n de c\u00e9lulas B de memoria efectoras.<\/p>\n
<\/p>\n
Por primera vez, se ha detectado que DGK\u03b6 responde a la se\u00f1alizaci\u00f3n de CD40. M\u00e1s all\u00e1 de su relevancia para comprender los mecanismos de la respuesta inmune adaptativa, los resultados abren posibles v\u00edas de exploraci\u00f3n terap\u00e9utica. Dado que CD40 tiene un papel central en distintas enfermedades relacionadas con los linfocitos B, la modulaci\u00f3n farmacol\u00f3gica de DGK\u03b6 podr\u00eda ser relevante en enfermedades autoinmunes donde existen problemas relacionados con la activaci\u00f3n y diferenciaci\u00f3n de linfocitos B como la artritis reumatoide, el lupus o la esclerosis m\u00faltiple. Asimismo, dado que estas funciones se realizan principalmente en el centro germinal, que es tambi\u00e9n el origen de los linfomas de tipo B, los investigadores consideran que puede ser atractivo explorar esta diana terap\u00e9utica en modelos de linfoma.<\/p>\n
<\/p>\n
Fern\u00e1ndez-Barrecheguren A, Fern\u00e1ndez-Rego A, Fuentes-Cantos L, Pons T, Estrada BS, Iborra-Pernichi M, Velasco de la Esperanza M, Ebrahimi T, Sagrega-Aparisi A, Cogliati S, Mart\u00ednez-Mart\u00edn N, Jim\u00e9nez-Saiz R, Carrasco YR. Diacylglycerol kinase \u03b6 in B lymphocytes supports CD40-mediated immune synapse formation, mTORC1 signaling, and plasma cell fate. Science Signaling 2026. DOI: https:\/\/doi.org\/10.1126\/scisignal.adw1017<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Un nuevo estudio liderado por un equipo del Centro Nacional de Biotecnolog\u00eda (CNB) del Consejo Superior de Investigaciones Cient\u00edficas (CSIC) en colaboraci\u00f3n con el Centro de Biolog\u00eda Molecular Severo Ochoa […]<\/p>\n","protected":false},"author":3,"featured_media":295542,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_et_pb_use_builder":"","_et_pb_old_content":"","_et_gb_content_width":"","footnotes":""},"categories":[44,54],"tags":[],"class_list":["post-295541","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-news","category-scientific-article"],"yoast_head":"\n