Investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM-CSIC-UAM), y de la Universidad Complutense de Madrid (UCM), pertenecientes a los centros CIBERER y CIBERCV, han descubierto que la acidemia propiónica, una enfermedad metabólica hereditaria rara, produce alteraciones electrofisiológicas en el corazón.
El trabajo, publicado en la revista Journal of Inherited Metabolic Disease, demuestra por primera vez que la deficiencia de la enzima propionil-CoA carboxilasa (PCC) provoca modificaciones en ciertas corrientes iónicas en cardiomiocitos humanos derivados de células madre pluripotentes inducidas, lo que incrementa el riesgo de arritmias cardíacas.
La acidemia propiónica es una enfermedad metabólica hereditaria causada por mutaciones en los genes PCCA o PCCB, que codifican las subunidades de la enzima mitocondrial PCC. Esta deficiencia impide metabolizar correctamente ciertos aminoácidos y lípidos, provocando la acumulación de compuestos tóxicos como el propionil-CoA. Estos metabolitos afectan a múltiples órganos, siendo el corazón uno de los más vulnerables.
Aunque se sabe que los pacientes con acidemia propiónica pueden desarrollar complicaciones como cardiomiopatía dilatada, prolongación del intervalo QT y arritmias ventriculares —potencialmente fatales—, los mecanismos celulares que explican estas alteraciones no estaban bien definidos hasta ahora. “Nuestro objetivo era entender cómo la deficiencia de PCC afecta a las propiedades eléctricas del corazón a nivel celular”, explica la Dra. Eva Richard, investigadora del CBM y coautora principal del estudio.
Cambios en la actividad eléctrica y mayor riesgo de arritmias
Los resultados fueron concluyentes: las células derivadas de un paciente con AP mostraron una menor excitabilidad, una prolongación de la duración del potencial de acción y la aparición de pospotenciales tardíos, señales características de un entorno proarrítmico.
Además, se observaron alteraciones en varias corrientes iónicas clave: disminución de la corriente de sodio y de calcio tipo L, y un aumento de la corriente de sodio tardía y del intercambiador sodio/calcio. En conjunto, estos cambios reflejan una disfunción en el manejo intracelular del calcio, un proceso crucial para la contracción cardíaca.
“La novedad del estudio es que estos cambios pueden aparecer de forma independiente a la progresión tardía de la cardiomiopatía inducida por la enfermedad, es decir, que la propia deficiencia enzimática genera un entorno proarrítmico a nivel celular”, destaca el coautor Dr. Ricardo Caballero, investigador de la UCM.
Este modelo celular humano permite estudiar con precisión los mecanismos fisiopatológicos de la acidemia propiónica y explorar nuevas estrategias terapéuticas. Entre las conclusiones del trabajo, los autores señalan que los betabloqueantes podrían ser, por su mecanismo de acción, la única clase de antiarrítmicos actualmente recomendada para pacientes con esta enfermedad.
La Dra. Eva Delpón, otra de las firmantes del artículo, subraya que será necesario seguir investigando si otros fármacos cardioactivos, como los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2, entre ellos la empagliflozina y la dapagliflozina, podrían ofrecer beneficios en este contexto.
“Gracias a herramientas punteras como las células madre pluripotentes inducidas y la electrofisiología celular, estamos empezando a desentrañar las bases moleculares de enfermedades raras como la acidemia propiónica, con la esperanza de desarrollar tratamientos más eficaces y mejorar la calidad de vida de los pacientes”, concluye la Dra. Lourdes Ruiz Desviat, también coautora del estudio.
Este trabajo ha contado con el apoyo de la Propionic Acidemia Foundation (EE. UU.), la Fundación Ramón Areces, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Comunidad de Madrid y el Instituto de Salud Carlos III.
Referencia
Anabel Cámara-Checa, Mar Álvarez, Josu Rapún, Sara Pérez-Martín, Roberto Núñez-Fernández, Marcos Rubio-Alarcón, Teresa Crespo-García, Lourdes R. Desviat, Eva Delpón, Ricardo Caballero, Eva Richard. Propionic Acidemia-Induced Proarrhythmic Electrophysiological Alterations in Human iPSC-Derived Cardiomyocytes. JIMD, Volume 48, Issue 3, May 2025.
