En nuestra serie de entrevistas AlumniCBM contamos hoy con Ángela Nieto. Ángela hizo su tesis doctoral en el CBM con Enrique Palacián de 1984 a 1987 y dirige el grupo Plasticidad Celular en Desarrollo y Enfermedad en el Instituto de Neurociencias de Alicante (CSIC-UMH). Su trayectoria científica es fulgurante, como demuestran los numerosos premios que ha recibido, entre ellos el Premio Nacional de Investigación ‘Santiago Ramón y Cajal’ de Biología 2019 y el Premio L’Oréal-UNESCO for Women in Science 2022 por Europa. Además de muchas otras membresías, es Académica de las Academias de Ciencias de España (RAC), de Francia, de Europa (Academia Europaea) y de Latinoamérica, Doctora Honoris Causa por la Universidad de Jaén y la Universitat Jaime I de Castellón, y delegada científica por España y vicepresidenta del European Molecular Biology Laboratory (EMBL).
Iniciaste tu carrera investigadora en el CBM. ¿Qué es lo que más destacas, valoras o recuerdas de esta etapa?
Yo recuerdo trabajar en el CBM como un privilegio, porque en aquel momento había mucha diferencia entre el CBM y cualquier otra institución en España. Yo empecé a trabajar en el CBM antes de terminar la licenciatura, en verano del 81. La especialidad de bioquímica y biología molecular era francamente dura para los estudiantes, pero a la vez poder tener el privilegio de estar en el CBM, trabajando en los laboratorios, era fantástico. Tenía la sensación de estar en el mejor sitio en el que podía estar.
También tengo que decir mi tesis fue muy difícil. Descubrí un artefacto que afectaba los experimentos que hacíamos en el laboratorio, no solo yo, sino todo el grupo. Eso fue tremendamente duro, desde la perspectiva de una estudiante de doctorado. Pero, a pesar de que costó muchísimo, pude encontrar una solución alternativa. Esto me hizo muy resiliente y eso es fundamental para la ciencia: aprender que uno, además de comprobar que sus hipótesis son correctas, tiene que intentar demostrar que no son incorrectas. O como en inglés se dice, not only prove, but also try to disprove. La otra cosa muy positiva, muy reconfortante, es que me abrió muchas opciones profesionales: el mismo día que leí la tesis, me ofrecieron varios puestos postdoctorales.
Tu trayectoria a continuación del CBM ha sido muy prolífica: has trabajado en el IIB, en el Max Plank Institute of Psychiatry de Múnich, en el National Institute for Medical Research (NIMR) de Londres, en el Instituto Cajal y en el Instituto de Neurociencias de Alicante, donde actualmente tienes tu laboratorio. Eres miembro de varias organizaciones y comités y has ganado múltiples premios de gran relevancia. ¿Cuáles consideras que han sido los hitos más importantes de tu carrera profesional?
Recuerdo como una etapa muy especial la de Londres, por los descubrimientos que se hicieron en ese momento allí. En el NIMR yo estaba en el laboratorio de David Wilkinson, fui su primera postdoc. Compartíamos pasillo con Robb Krumlauf, que describió la colinealidad de los genes Hox en vertebrados (a la vez que Denis Duboule). Todo esto venía, de hecho, de trabajo de Ginés Morata y la escuela de desarrollo de Madrid en el CBM. Presenciar cómo los descubrimientos de Drosophila se reproducían en ratón fue increíble. A la vez, compartíamos laboratorio con Robin Lovell-Badge, en el momento en el que describió el gen de determinación del sexo. Y en el pasillo de al lado estaba Jim Smith descubriendo los inductores del mesodermo.
Pero sin duda ninguna, lo más importante que hemos encontrado en mi grupo es la conexión entre el desarrollo embrionario y el cáncer. Y surgió del conocimiento de la biología del desarrollo y de la biología celular.
En el primer estudio que publiqué ya desde España en el año 1994, el primer trabajo publicado en Science en el Instituto Cajal, empezamos a describir en términos moleculares la transición epitelio-mesénquima.
La primera vez que se habló de transición epitelio-mesénquima como proceso celular fue en los años 60-70 en Harvard por Betty (Elizabeth Dexter) Hay. Aunque yo siempre digo que el primero que describió la transición epitelio-mesénquima fue Cajal, y además no lo hizo en el desarrollo embrionario sino en el cáncer de mama, con lo cual tiene todavía muchísimo más mérito.
En ese trabajo publicado en Science en 1994, describimos el comportamiento de las células en el desarrollo embrionario: cómo la transición epitelio-mesénquima convierte a unas células inmóviles en células móviles para migrar y poblar distintas estructuras del embrión – en la cresta neural y en la formación del mesodermo. Después lo hemos extendido, por ejemplo, al posicionamiento de órganos como el corazón. En el último párrafo del artículo del 94 escribimos que, probablemente, la activación patológica de estos genes ayudaría a las células tumorales a diseminarse del tumor primario. Nos llevó seis años demostrar esta hipótesis, trabajando junto al grupo de Amparo Cano, y luego hemos expandido el concepto a otras patologías, ya no solo el cáncer, sino también la fibrosis e incluso algunas enfermedades raras.
Este concepto de reactivación de genes embrionarios en patologías del adulto ha permeado muy bien y ha abierto muchísimos campos de investigación, pero no fue fácil al principio.
Sin embargo, no fue todo un camino de rosas…
La transición epitelio-mesénquima estaba bien descrita en términos de biología celular. Nosotros tuvimos la fortuna de encontrar el primer factor de transcripción que regulaba el programa a nivel molecular. Pero cuando hicimos la conexión con el cáncer, tuvimos épocas muy difíciles. Este programa genético que habíamos descubierto estaba asociado con una parada de la proliferación, en una época en la que cancer equals proliferation. Además, no había marcadores específicos muy claros que los patólogos pudieran usar. Pero resultó ser verdad, porque en las zonas de invasión de los tumores se detiene la proliferación, justo en el momento de la diseminación de las células. Resulta que esto lo habían visto los patólogos alemanes hacía tiempo y al final todo cuadraba, pero no cuadraba con las ideas prevalentes del momento en el campo. No fue trivial.
¿Nos puedes contar más de esa referencia que has hecho a Cajal, como el primero que describió la transición epitelio-mesénquima en cáncer de mama?
Cajal es conocido como el padre de la neurociencia moderna. Tiene tres teorías fundamentales, la Teoría Neuronal (las neuronas como células independientes), la Teoría Neurotrópica (las células y en este caso los axones se mueven orientados por corrientes químicas hacia zonas que segregan esas corrientes) y la Teoría de la Polarización Dinámica, (que generaliza la dirección de transmisión de la información). Él postuló estas teorías trabajando con embriones, por ejemplo la médula espinal del embrión de pollo, y desde el punto de vista del desarrollo, me interesaba su obra.
Pero él en realidad era Catedrático de Anatomía Patológica, y publicó su Manual de Anatomía Patológica en 1890, una obra magna basada en sus propias preparaciones, observaciones y dibujos. Aquí me encontré un capítulo sobre los carcinomas, por supuesto una patología tan importante a finales del siglo XIX como lo es ahora.
Cajal describe lo que les pasa a las células tumorales en el cáncer de mama, en una perfecta definición de la transición epitelio-mesénquima. Hizo unos dibujos espectaculares de una célula que se está escapando de un ducto de un carcinoma de mama. Él escribe que las células pierden los “cementos de soldadura y pueden fácilmente migrar por las lagunas conectivas”. El “cemento de soldadura” ahora sabemos que se llama cadherina, una proteína fundamental en la unión entre células, cuya expresión vimos que se reprime durante la transición epitelio-mesénquima en embriones y en tumores.
¿Dirías entonces que es importante leer mucho para ser buen/a científico/a?
Hay que leer el último Nature y también los escritos clásicos relevantes. Porque muchas veces lo que tenían no eran respuestas, sino propuestas. Y las propuestas ahora las podemos estudiar y responder.
El caso de Cajal es paradigmático. Él miraba muchísimas preparaciones y lo que dibujaba no era lo que veía en las preparaciones individuales, sino lo que él asumía que estaba pasando una vez que había visto muchas. Sus figuras eran summary slides y podía sacar conclusiones y hacerse preguntas que llegan hasta la actualidad.
Por ejemplo, él habla hasta de las células madre. No las llama células madre, claro, pero más o menos dice que hay dos tipos de células en el organismo: las que están funcionando para cumplir la misión que les toca en el órgano correspondiente, y otras que están en el adulto en todos los órganos, que en principio no valen para nada, excepto que estén ahí para regenerar el tejido.
¿Cuáles son los retos a los que se enfrenta la ciencia y en particular los centros de investigación en España?
Siempre decimos que necesitamos más financiación y eso es correcto, pero yo creo que nos quedamos muy cortos si decimos eso. Lo que ocurre es que falta músculo y también flexibilidad en la gobernanza. Es fundamental que las iniciativas se puedan poner en marcha rápidamente y con mucha energía, y con una garantía de estabilidad, obviamente con la debida evaluación.
La gobernanza es crucial. Tenemos varios tipos de gobernanza en España: hay algunos institutos de investigación que por su idiosincrasia y por su origen tienen una gran flexibilidad en distintos aspectos, incluidos los salarios. Sin embargo, tenemos unas instituciones realmente importantes que contribuyen con el grueso de la ciencia de este país, sometidas a unos corsés administrativos inaceptables, por ser incompatibles con la competitividad y la agilidad absolutamente necesarias en la ciencia del siglo XXI.
¿Cómo podemos promover el interés por la ciencia y la carrera científica como opción profesional entre nuestros jóvenes?
Hay que promoverlo porque además de necesitar científicos/as, es un trabajo maravilloso. Ya está bien de decir que trabajar en ciencia en España es un completo disparate. A mí me parece que trabajar en ciencia es un privilegio, porque nos permite abrir nuestra imaginación, nuestra inteligencia y nuestro conocimiento colectivo hacia proyectos que en principio están sólo limitados por las instituciones financiadoras. Y a ellas debemos dirigirnos como sociedad exigiendo un mayor compromiso.
La investigación científica para mí es rigor, pasión, libertad y generosidad. El rigor es fundamental, estar seguro de lo que uno está diciendo. Francamente, hay que tener un poco de pasión en esto, que ayuda mucho a tener resiliencia también. Además, la libertad del investigador/a es absolutamente fantástica desde el punto de vista creativo. Y finalmente, la investigación es generosidad. Creo que, en parte, los reconocimientos que he tenido han venido también por la implicación en la comunidad científica, en trabajar por la ciencia en España, trabajar por la ciencia en Europa. Tenemos que tener un sentimiento de comunidad y devolverle a esa comunidad un poco de lo que nos ha dado a nosotros.
Pensando en los jóvenes investigadores que ya han dado sus primeros pasos en la carrera científica, ¿qué consejos les darías?
Es fundamental que trabajen en algo que realmente les guste. Tienen que invertir tiempo en decidir qué quieren hacer y cuál es la vertiente de la ciencia a la que se quieren dedicar. Hace años pensábamos que solo estaba la academia, pero ahora hay muchos otros caminos.
La otra cosa muy importante para todos, pero en particular para las mujeres, es que elijan muy bien a su pareja. La conciliación es fundamental y la palabra no es ayuda – la palabra es corresponsabilidad.
Eres alumni de muchas organizaciones, ¿por qué crees que es importante mantener un vínculo con el CBM?
Uno es alumni sobre todo de su alma mater, en mi caso la Universidad Autónoma de Madrid y el Centro de Biología Molecular. Por lo tanto, mantener los vínculos es muy importante. Cuando el Rector Garesse me invitó a pronunciar la lección de clausura del curso académico 2018-2109 de la UAM, para mí fue un motivo de orgullo y compromiso. Yo sería una persona diferente si no hubiera estudiado en la UAM y hecho mi tesis en el CBM, esto está claro.