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Entrevista con Belén Pérez: “Debemos trabajar hacia una medicina preventiva, basada en la mejora de las tecnologías diagnósticas y los tratamientos, personalizada y participativa”

Entrevista Comunidad CBM

17 May 2024

Los errores innatos del metabolismo son un grupo muy extenso y heterogéneo de enfermedades genéticas raras. La causa son mutaciones que producen alteraciones en alguna vía metabólica, con consecuencias deletéreas sobre la homeostasis celular. Son uno de los grupos más extensos de enfermedades raras, con más de 1400 descritas. Se estima que afectan globalmente a  50 de cada 100.000 nacimientos, con una amplia variedad de manifestaciones clínicas y bioquímicas. Deben identificarse, diagnosticarse y tratarse – si existe un tratamiento – durante los primeros años de vida, para evitar graves secuelas, irreversibles en la mayoría de los casos.

En España, el Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares (CEDEM), en la Universidad Autónoma de Madrid, lleva más de 50 años especializado en Genética Bioquímica y Molecular, y es un referente nacional e internacional dedicado al diagnóstico de enfermedades metabólicas hereditarias, así como a la monitorización de tratamientos y estudios preventivos de portadores.  Además, el grupo forma parte del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), del Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ) y del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM).

Belén Pérez, licenciada en Ciencias Biológicas y vicepresidenta de la Sociedad Española de Genética Humana (AEGH), es la Directora Adjunta del CEDEM y lleva años liderando el grupo de “Medicina traslacional en errores innatos del metabolismo y otras enfermedades genéticas raras” en el CBM. Estudia las bases moleculares de este extenso grupo de enfermedades raras para la mejora de las técnicas de identificación y caracterización de estas patologías aplicadas al diagnóstico y al desarrollo de nuevas terapias farmacológicas y genéticas.

Pregunta: ¿Qué líneas de investigación lleváis actualmente en el CEDEM?

Nos consideramos un mismo laboratorio el CEDEM y la línea de investigación que llevamos en el CBM. Cuando el CBM se trasladó al nuestro edificio actual no tuvimos la oportunidad de trasladarnos todos. La parte más traslacional, de diagnóstico con muestras de pacientes procedentes de los hospitales, se quedó en la Facultad de Ciencias de la UAM, pero el personal de investigación nos trasladamos al CBM. Tenemos dos líneas de investigación alineadas con la investigación a nivel mundial del consorcio IRDIRC : la mejora en el diagnóstico de los pacientes con enfermedades raras y la investigación en terapias basadas en patofisiología y terapias avanzadas. En cuanto al diagnóstico, tenemos el objetivo de trasladar toda nuestra investigación a la práctica clínica, por lo que hay personal dedicado a la práctica asistencial y otros investigadores trabajamos en la aplicación de nuevas tecnologías y métodos de diagnóstico más potentes. Estos retos fueron recogidos en Challenges in Biomedicine and Health (Volumen 4) dedicado a enfermedades raras del libro blanco CSIC Scientific Challenges: Toward 2030, que tuve el placer de escribir junto a Isabel Valera.

Pregunta: ¿Cuál es la situación en España de un paciente con una enfermedad genética rara? 

Un paciente al que clínicamente se le ha detectado una enfermedad rara debe ser diagnosticado en el primer año de vida y, si no es diagnosticado, debe entrar en un proyecto de investigación para tratar de identificar la causa genética de su patología. Ahora mismo las tecnologías que existen para el diagnóstico son muy poderosas y somos capaces de secuenciar todo el genoma eficazmente en un periodo corto de tiempo. Sin embargo, el problema es detectar e identificar las variantes patogénicas. Esto hace que en el 30-40% de los casos no lleguemos a tener un diagnóstico en el primer año de vida. De hecho, participamos en el proyecto IMPaCT-GENóMICA, liderado por CIBERER, que trata de solventar todos estos problemas y así reducir la brecha diagnóstica, usando tecnologías más potentes.

Pregunta: Hablamos de pacientes, pero en el laboratorio, ¿cómo se trasladan estas preguntas a los modelos de investigación? 

El CEDEM tiene una parte del personal en el centro de diagnóstico que recibe muestras de sangre, orina, líquido cefalorraquídeo y fibroblastos de pacientes del Hospitales del Sistema Nacional de Salud e incluso desde centros internacionales, para hacer estudios de metabolómica y genómica y determinar dónde puede estar el defecto. Tenemos una colección extensa de muestras registrada en el Instituto de Salud Carlos III y empezamos a tener una buena colección de datos que nos permiten mejorar el diagnóstico. Si no podemos identificar qué le sucede al paciente, utilizamos tecnologías como la metabolómica no dirigida, análisis del genoma completo, diferentes estudios ómicos y genómica funcional. Incluso podemos reprogramar fibroblastos de las muestras del paciente a células pluripotentes, y después diferenciarlos a diferentes linajes como neuronas, cardiomiocitos, hepatocitos,… Tipos de células más afines a los síntomas del paciente para continuar con el diagnóstico, la investigación y el desarrollo de nuevos tratamientos en los modelos animales.

Pregunta: Recientemente el Gobierno ha notificado que ampliarán el número de patologías aprobadas por el Sistema Nacional de Salud (SNS) en el cribado neonatal, ¿cómo vivisteis ese momento en el laboratorio? 

Lo hemos vivido con mucha alegría, ya que llevamos mucho tiempo trabajando en esa actividad, en la que ha tenido mucha implicación y por la que han luchado mucho Federico Mayor Zaragoza, anterior presidente del CEDEM y actual presidente honorífico, y Magdalena Ugarte, la directora del CEDEM. Las pruebas de cribado han ido mejorando a medida que ha avanzado la tecnología: con el análisis por espectrometría de masas se detectan más de 50 patologías, pero la cartera del SNS en el 2014 determinó que la obligatoriedad era sólo para 7. Así, puede haber una patología detectable en el análisis, pero ciertas Comunidades Autónomas no informan al paciente, porque se restringen a lo que marca el Ministerio de Sanidad. Hace ya dos años se había evaluado la posibilidad de aumentar a 11 patologías, lo cual se ha aprobado y en el 2025 serán 22. Es una alegría que lo hayan reconocido, pero no podemos conformarnos, ya que todos los niños de este país deben tener las mismas oportunidades diagnósticas. Por ejemplo, hace un año tuve la oportunidad de ver a un niño que había nacido en una Comunidad en la que no se informaba de su enfermedad, la aciduria metilmalónica, y a 20 kilómetros, que era la frontera de su Comunidad, sí se informaba. Ese niño estaba en un carrito sin poder andar, tenía más de dos años y tenía una afectación neurológica importante. Sin embargo, en el mismo auditorio había otros niños con su misma patología, detectada en los primeros días de vida, y que no tenían esas secuelas. Cuando ves eso en las familias decides que tu figura y tu nombre deben ser utilizados para reivindicar justicia y equidad en sanidad.

Pregunta: Interactúas activamente con las asociaciones de pacientes, ¿consideras que esto ha cambiado vuestra forma de trabajar?

Tenemos una relación muy estrecha con los pacientes. Debemos contar a la sociedad y a la ciudadanía lo que hacemos como empleados públicos e investigadores. Yo tengo reuniones anuales con varias asociaciones de pacientes para contarles qué hacemos y cómo trabajamos y sus aportaciones e inquietudes te cambian la perspectiva. Por ejemplo, contamos lo que hacemos en el diagnóstico de algunas enfermedades, como los defectos congénitos de glicosilación. Los pacientes y familias, que llevaban años en una odisea diagnóstica, te dicen: “Sólo quiero saber lo que le pasa, probablemente no tenga solución y probablemente no haya un tratamiento para mi hijo, pero me dará tranquilidad saber que he puesto un nombre a la enfermedad de mi hijo e igual yo consigo, apoyando vuestra investigación, que en el futuro otras familias no sufran lo que yo he sufrido”. Nosotros trabajamos con células o con ratones, pero al final los pacientes tienen un nombre, un apellido y una familia, y unas necesidades. Eso te cambia la percepción de lo que haces y te hace trabajar de una manera diferente.

Pregunta: ¿Qué estrategias terapéuticas hay disponibles para estos pacientes?

Hay muchas terapias que están en investigación, por ejemplo, terapias de moléculas pequeñas para mejorar la actividad de determinadas proteínas, terapias de reposicionamiento de fármacos basadas en la patofisiología de las enfermedades, terapias con mRNA o terapias basadas en la edición génica. Por ejemplo, la terapia con mRNA ahora mismo está en un buen momento desde la investigación con la vacuna del COVID, ya que permitió la encapsulación de la molécula de RNA. Nosotros estamos trabajando en varias terapias para patologías basadas en la encapsulación de mRNA, para llevarlo al hígado o al cerebro de forma segura, ya que muchas patologías tienen afectación neurológica. Sin embargo, hay que ser conscientes de que estas terapias de enfermedades raras o ultra raras les tienen que interesar a las compañías farmacéuticas. Para ello tenemos que trabajar en procedimientos aplicables no sólo para la enfermedad en la que trabajamos sino extensible a otras. Si conseguimos encapsular el mRNA y llegar de forma segura a determinados órganos sólo habrá que cambiar el mRNA y evaluar el efecto.

Pregunta: ¿Hacia qué futuro debemos dirigirnos en el diagnóstico de enfermedades raras?

Debemos trabajar hacia una medicina preventiva, basada en la mejora de las tecnologías diagnósticas y el desarrollo de terapias avanzadas, una medicina personalizada y participativa, en la que participen todos los actores, médicos, investigadores y pacientes. Por eso, en investigación trabajamos en abrir la ventana de oportunidad, trasladando el avance tecnológico a la práctica asistencial – para mejorar el diagnóstico – y en terapias hacia una idea de medicina preventiva. Por ejemplo, ahora estamos en un proyecto de análisis presintomático de patologías muy graves identificando, mediante pruebas genéticas, patologías tratables.

Pregunta: España es el único país que no reconoce la especialidad de Genética Clínica respecto a sus vecinos europeos, ¿por qué es necesario que se reconozca? 

Se necesita tener profesionales formados para aplicar todas las tecnologías genéticas y que de una forma rigurosa y estandarizada se dé un diagnóstico adecuado y fiable. Para ello, se necesita reconocer esta especialidad y que esté legislado desde el Ministerio de Sanidad. Llevamos mucho tiempo trabajando en ello y creemos que lo estamos tocando con los dedos.

Pregunta: En base a tu investigación ¿qué es lo que te gustaría conseguir de aquí a 5 años?

En un plazo corto me gustaría avanzar en el diagnóstico de todos los pacientes aplicando nuevas tecnologías de genómica, transcriptómica, epigenómica y metabolómica no dirigida para reducir la brecha diagnóstica. Además, me gustaría conseguir que alguna de las terapias en las que trabajamos en el laboratorio le interese a alguna farmacéutica y así poder llegar a esas familias con las que estamos en contacto.

Por último, me gustaría dar las gracias por esta oportunidad y el interés en nuestra actividad, para que el CBM conozca nuestra labor y nuestra pasión.

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