Las enfermedades mitocondriales son un grupo heterogéneo de trastornos hereditarios que carecen de cura. Estas enfermedades están provocadas por deficiencias en el metabolismo mitocondrial, que produce la energía que permite funcionar a nuestras células.
Estos trastornos son causados por mutaciones genéticas que están presentes en todas las células del individuo afectado por la enfermedad. Sin embargo, no todos los tipos celulares o tejidos son igual de sensibles, y los mecanismos moleculares que causan esta diferente sensibilidad son poco conocidos. Se sabe que los fallos del metabolismo mitocondrial ocurren en particular en la cadena de transporte de electrones.
En este nuevo estudio, investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM), han descubierto que cuando se interrumpe la cadena de transporte de electrones, se activa una vía alternativa del ciclo del ácido tricarboxílico. Con esto se consigue mantener los niveles de malato y producir NADPH, una molécula clave que ayuda a las células a hacer frente al estrés oxidativo.
El estudio muestra que las dos enzimas que median en esta reprogramación metabólica son la piruvato carboxilasa y la enzima málica 1. Dichas enzimas son esenciales para mantener la función mitocondrial y el equilibrio redox en las células con disfunción mitocondrial. En el tejido cerebral, estas dos enzimas con más activas en los astrocitos, las células que dan soporte al cerebro, que en las neuronas. Este hecho revela por qué los astrocitos con más resistentes a los fallos en la cadena de transporte de electrones que las neuronas. Además, se observó que el fenotipo perjudicial en las células cerebrales está vinculado a un descenso del antioxidante NADPH, y no a la pérdida de producción de energía en forma de ATP.
Además, los investigadores lograron reducir la neuroinflamación y mejorar la función motora en un modelo de ratón de deficiencia de la cadena de transporte de electrones, al aumentar los niveles de enzima málica 1 en el cerebro.
Estos hallazgos aportan datos fundamentales sobre los factores moleculares y metabólicos que explican por qué algunas células cerebrales son más vulnerables al daño mitocondrial. El estudio ofrece así nuevas perspectivas para el tratamiento de las enfermedades mitocondriales. En particular, los investigadores sugieres que aumentar los niveles de enzima málica 1 en el cerebro puede ser una posible estrategia terapéutica para mitigar los síntomas neurológicos de las enfermedades mitocondriales.
Artículo:
del Prado, L., Jaraíz-Rodríguez, M., Agro, M. et al. Compensatory activity of the PC-ME1 metabolic axis underlies differential sensitivity to mitochondrial complex I inhibition. Nat Commun 15, 8682 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-52968-1
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