Science and society

News

El antiviral remdesivir, un análogo de nucleótido, es un sustrato válido para iniciar la síntesis de ADN por la proteína PrimPol

News | Scientific article

29 October 2024

La proteína PrimPol puede usar el antiviral remdesivir trifosfato para iniciar la síntesis de ADN aunque prefiere el sustrato natural ATP, preferencia que se acentúa por la elevada concentración de ATP en la célula.
El tratamiento con remdesivir no afecta gravemente la actividad de PrimPol, que podría ejercer un papel protector frente a la toxicidad del remdesivir sobre la polimerasa replicativa mitocondrial, Polγ.
Imagen del modelado del Remdesivir trifosfato (RTP) con PrimPol / Marcos Jiménez

El remdesivir es un fármaco antiviral de amplio espectro que ha sido aprobado para el tratamiento de la COVID-19 en pacientes de alto riesgo, y que es eficiente contra diferentes virus de ARN, tales como otros coronavirus (MERS), flavovirus (Ébola) y paramixovirus (virus sincitial humano, que provoca bronquiolitis en lactantes).

El material genético de estos virus es diferente al de nuestras células, ya que está contenido en moléculas de ARN en vez de ADN. Durante la multiplicación de estos virus, su material genético debe multiplicarse también, y las proteínas encargadas de este proceso son ARN polimerasas virales dependientes de ARN. Para ello, utilizan nucleótidos como si fueran bloques de construcción. El remdesivir se metaboliza in vivo a la forma activa remdesivir trifosfato (RTP), una molécula muy similar o análoga del nucleótido adenosina trifosfato (ATP), uno de los bloques que construyen nuestro ARN. Durante el proceso de multiplicación del material genético de los virus de ARN, sus polimerasas pueden utilizar RTP como sustrato para la síntesis del ARN.

Una vez incorporado en el material genético del virus, el remdesivir actúa como terminador de cadena, bloqueando la síntesis del ARN viral. Debido a esto, puede ser utilizado como antiviral, además sin toxicidad celular ya que no se incorpora en nuestro ADN. Sin embargo, se ha descrito recientemente que la polimerasa replicativa mitocondrial (Polγ) también se bloquea in vitro por RTP. A pesar de esto, el impacto del RTP in vivo en la síntesis del ADN mitocondrial es escaso.

En este estudio, investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM, CSIC-UAM) han estudiado el posible papel protector de la PrimPol humana en la síntesis del ADN mitocondrial. Esta proteína también opera en la mitocondria, facilitando la replicación del ADN mitocondrial mediante la producción de unas moléculas pequeñas llamadas iniciadores, y siendo así capaz de rescatar el bloqueo causado por el RTP.

Los resultados del trabajo mostraron que el RTP es un sustrato válido para la producción de los iniciadores por parte de PrimPol, pero no para su posterior incorporación en el ADN durante el proceso de elongación. Además, los iniciadores con RTP son abortivos, ya que no permiten la elongación del ADN, especialmente cuando hay lesiones en la molécula de ADN que se usa como molde para la síntesis.

Además, la incorporación de RTP al iniciador requiere una concentración cinco veces mayor que la del sustrato natural de PrimPol, el ATP. Teniendo en cuenta que la concentración de ATP en la célula es mucho mayor que la de RTP, es poco probable que PrimPol utilice RTP in vivo para producir los iniciadores, durante un tratamiento con remdesivir.

Por lo tanto, PrimPol podría continuar realizando su función protectora de la replicación mitocondrial en pacientes que estén recibiendo tratamiento antiviral con remdesivir, aliviando la toxicidad del mismo.

 

Referencia:

Jiménez-Juliana M, Martínez-Jiménez MI, Blanco L. Remdesivir triphosphate is a valid substrate to initiate synthesis of DNA primers by human PrimPol. DNA Repair (Amst). 2024 Nov;143:103772. DOI: 10.1016/j.dnarep.2024.103772

 

Contacto:

Comunicacion@cbm.csic.es

María Isabel Martínez Jiménez, maria_m@cbm.csic.es

Luis Blanco Davila, lblanco@cbm.csic.es

More news