El autismo es un trastorno del neurodesarrollo caracterizado por dificultades en la comunicación y en la interacción social, acompañado de comportamientos repetitivos y patrones restrictivos de intereses. Aunque en el 20% de los casos se ha identificado una causa genética específica, el origen del 80% restante, denominado autismo idiopático, continúa siendo desconocido, lo que plantea un desafío para la ciencia.

Un equipo de investigadores liderado por Raúl Méndez y Xavier Salvatella del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), con la colaboración del grupo de José J. Lucas en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM-CSIC-UAM), ha desentrañado un mecanismo molecular que conecta alteraciones en la proteína neuronal CPEB4 con el autismo idiopático. Este estudio, que también involucró a científicos de la Universidad de Hong Kong, el Linderstrøm-Lang Centre for Protein Science (Copenhague), el University College de Londres y la Universidad de Barcelona, se publica en la prestigiosa revista Nature.

El descubrimiento parte de una investigación previa, de 2018, liderada por Jose J. Lucas y Raúl Mendez, que identificó el papel crucial de CPEB4 en la regulación de proteínas neuronales asociadas al autismo. En ese trabajo inicial, los científicos observaron que en personas con autismo faltaba un microexón específico en esta proteína neuronal. Ahora, el nuevo estudio explica por qué este pequeño segmento es esencial: asegura la estabilidad y funcionalidad de los condensados moleculares formados por CPEB4, estructuras que regulan dinámicamente la expresión génica en las neuronas.

Efecto de los condensados moleculares sobre la expresión génica

La proteína CPEB4 tiene una región con una estructura desordenada que le permite formar condensados moleculares, pequeñas gotas dentro de las células donde se almacenan temporalmente los ARN mensajeros que codifican para proteínas neuronales esenciales. Estos condensados se ensamblan y desensamblan en respuesta a señales, permitiendo una regulación precisa de los genes necesarios para el desarrollo y función neuronal. Sin embargo, cuando falta el microexón, los condensados pierden esta capacidad dinámica, permitiendo que se formen agregados sólidos de CPEB4 en los que no cumple su función.

“Descubrimos que este microexón es indispensable para la dinámica y estabilidad de los condensados de CPEB4. Su ausencia hace que los ARN mensajeros almacenados no se liberen correctamente cuando las neuronas son estimuladas, lo que afecta la producción de proteínas clave”, explica el Dr. Xavier Salvatella, jefe del laboratorio de Biofísica Molecular del IRB Barcelona.

“Los experimentos realizados por Julia Pose-Utrilla en nuestro laboratorio son los que han permitido detectar los agregados sólidos de CPEB4 in vivo, en ratones genéticamente modificados para imitar el autismo idiopático”, comenta José J. Lucas, investigador del CBM. Los investigadores observaron que los condensados defectuosos de CPEB4 interrumpían la síntesis de proteínas esenciales, muchas de ellas ya vinculadas previamente con el autismo.

Implicaciones para el desarrollo neuronal

El correcto desarrollo cerebral depende de una regulación precisa de los genes durante etapas críticas del neurodesarrollo. Cuando los condensados de CPEB4 no funcionan adecuadamente por la ausencia del microexón, se interrumpe esta regulación, dando lugar a alteraciones en las redes neuronales que pueden manifestarse como síntomas de autismo. Este mecanismo también podría ayudar a explicar la heterogeneidad del espectro autista, que abarca diferentes grados de severidad y manifestaciones clínicas.

“Nuestros resultados sugieren que incluso una pequeña reducción en la inclusión del microexón puede tener un impacto significativo en la función neuronal”, comentan las Dras. Carla Garcia-Cabau y Anna Bartomeu, primeras autoras del trabajo. Esto podría explicar por qué algunas personas desarrollan autismo idiopático incluso sin presentar una mutación genética clara.

Nuevas perspectivas terapéuticas

Un hallazgo prometedor del estudio es que el microexón de CPEB4 parece actuar “en trans”. Esto significa que podría ser posible introducir esta pequeña secuencia en las células para restaurar parcialmente la función de CPEB4 y, potencialmente, revertir los síntomas del autismo. Aunque este enfoque está en una etapa inicial y enfrenta múltiples barreras experimentales, abre la puerta a terapias innovadoras.

“Este descubrimiento es alentador y podría ser el inicio de una estrategia terapéutica para restaurar la función de CPEB4 en el cerebro”, afirma el Dr. Méndez. Sin embargo, los investigadores subrayan que es necesario realizar más estudios en modelos animales y superar desafíos técnicos antes de considerar aplicaciones clínicas.

Más allá del autismo: impacto en enfermedades neurodegenerativas

Este estudio no solo aporta luz sobre el autismo idiopático, sino que también tiene implicaciones para otras patología cerebrales como la esquizofrenia en la que también está implicada el microexón de CPEB4. Además, los condensados moleculares, como los formados por CPEB4, pierden su plasticidad con el tiempo debido al uso acumulativo. Esto podría contribuir al deterioro neuronal asociado con enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson.

La colaboración interdisciplinaria que hizo posible este trabajo, combinando enfoques de bioquímica, biología celular, biofísica y neurociencia, es un ejemplo destacado de cómo avanzar en la comprensión de enfermedades complejas. Este estudio representa un paso crucial para entender los mecanismos moleculares del autismo idiopático y para el desarrollo de terapias que podrían mejorar la vida de las personas afectadas.

Referencia

Mis-splicing of a neuronal microexon promotes CPEB4 aggregation in ASD. Carla Garcia Cabau, Anna Bartomeu, Giulio Tesei, Kai Chit Cheung, Julia Pose Utrilla, Sara Picó, Andreea Balaceanu, Berta Duran Arqué, Marcos Fernández Alfara, Judit Martín, Cesare De Pace, Lorena Ruiz Pérez, Jesús García, Giuseppe Battaglia, José J Lucas, Rubén Hervás, Kresten Lindorff Larsen, Raúl Méndez & Xavier Salvatella. Nature (2024) DOI: 10.1038/s41586-024-08289-w

Contacto

CBM Comunicación – comunicacion@cbm.csic.es