Un equipo del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid, ha logrado corregir en células humanas una “instrucción equivocada” escondida en el ADN que causa algunos casos de acidemia propiónica, una enfermedad metabólica rara multisistémica potencialmente mortal que se manifiesta en los primeros días de vida. Mediante la herramienta de edición genética CRISPR-Cas12a, el equipo ha conseguido que las células volvieran a producir la proteína que les falta a estos pacientes. Este trabajo constituye una prueba de concepto en modelos celulares de una posible estrategia de corrección genética para esta enfermedad. El trabajo se ha publicado en la revista Molecular Therapy: Nucleic Acids.

La acidemia propiónica suele manifestarse en los primeros días o meses de vida, porque el defecto metabólico está presente desde el nacimiento. Los pacientes pueden sufrir crisis metabólicas graves en la infancia, pero también complicaciones neurológicas, cardíacas o pancreáticas durante la adolescencia y la edad adulta. Actualmente esta enfermedad rara no tiene cura.

Esta investigación, liderada por la Dra. Lourdes Desviat, muestra que sería posible corregir de forma permanente, al menos en células, un error oculto en el ADN que impide fabricar una enzima esencial, y propone esta estrategia como punto de partida para futuras terapias frente a la acidemia propiónica y otras enfermedades causadas por defectos similares.

El equipo analizó una mutación en el gen PCCA, que contiene las instrucciones para fabricar una de las dos piezas de una enzima llamada propionil-CoA carboxilasa (PCC), necesaria para que el organismo procese correctamente determinados componentes de las proteínas y las grasas de la dieta. Cuando esta enzima no funciona adecuadamente se acumulan sustancias tóxicas que pueden afectar a distintos órganos y provocar problemas neurológicos, cardíacos y pancreáticos.

Esta mutación altera el proceso mediante el que la información almacenada en el ADN se copia al ARN, la molécula que actúa como intermediaria para fabricar las proteínas. Como resultado, se incorpora por error un fragmento de información genética que normalmente debería permanecer inactivo. Esta secuencia extra distorsiona las instrucciones que recibe la célula e impide la producción normal de la enzima, lo que acaba desencadenando la enfermedad.

Reparar el origen del problema

Para corregir este defecto, el equipo recurrió a la herramienta de edición genética CRISPR-Cas12a en modelos celulares desarrollados en el laboratorio. Esta tecnología puede compararse con unas tijeras moleculares capaces de localizar y modificar de forma muy precisa una región concreta del ADN.

Los científicos probaron distintas estrategias para evitar que la célula siguiera incorporando al ARN el fragmento erróneo de información genética. La más eficaz consistió en desactivar la señal que desencadena este error de lectura, de modo que la célula dejara de interpretar como válida una secuencia que normalmente debería permanecer inactiva. Gracias a ello, lograron restaurar parcialmente el procesamiento normal de la información genética y aumentar la actividad de la enzima afectada.

Avance para futuras terapias

Los resultados demuestran, por primera vez, que la edición genética puede corregir en células la causa molecular de este tipo de errores ocultos en el ADN, que alteran el funcionamiento normal de un gen y desencadenan la enfermedad. Al actuar directamente sobre el origen del problema, la estrategia permitió que las células volvieran a interpretar correctamente las instrucciones genéticas y restauraran parcialmente la actividad de la enzima afectada.

Además, presenta una ventaja potencial frente a otras aproximaciones en desarrollo. Mientras que algunos tratamientos requieren administraciones repetidas para mantener su efecto, la edición genética podría ofrecer una corrección más duradera. No obstante, los resultados se han obtenido únicamente en modelos celulares. Antes de plantear una posible aplicación clínica, será necesario comprobar su eficacia y seguridad en modelos animales y desarrollar sistemas que permitan administrar el tratamiento de forma eficiente a losl órganos afectados.

En conjunto, este trabajo supone una prueba de concepto de que la edición genética puede corregir errores ocultos en el ADN que alteran las instrucciones celulares y causan enfermedad. Aunque todavía se encuentra en una fase temprana de desarrollo, limitada a modelos celulares, los resultados abren nuevas posibilidades para el tratamiento de la acidemia propiónica y de otras enfermedades genéticas provocadas por alteraciones similares.

Referencia

Álvarez, M., del Álamo, J. V., Richard, E., & Desviat, L. R. (2026). Targeted gene editing of PCCA pseudoexon using CRISPR-Cas12a for potential therapy in propionic acidemia. Molecular Therapy: Nucleic Acids, 37. https://doi.org/10.1016/j.omtn.2026.102990.