Programa Científico
Procesos fisiológicos y patológicos
UNIDADES EN ESTE PROGRAMA
Neuropatología molecular Redes metabólicas y de señalización en la enfermedad
GRUPO DE INVESTIGACIÓN
Fisiopatología y Terapia de las Enfermedades Neurodegenerativas: Ataxia de Friedreich

Javier Diaz-Nido
Nuestro grupo se centra en el estudio de un tipo de enfermedades neurodegenerativas, las ataxias, que se caracterizan por la pérdida de neuronas en el cerebelo y la médula espinal. En particular, nos hemos enfocado en la ataxia de Friedreich, que es la ataxia hereditaria más frecuente en Europa. Intentamos esclarecer las bases moleculares de esta patología y desarrollar terapias que puedan ser eficaces para su tratamiento.

Investigación
La ataxia de Friedreich es una enfermedad neurogenética, autosómica recesiva, causada por un déficit de frataxina, una proteína localizada mayoritariamente en las mitocondrias. Además del componente neurodegenerativo, muchos pacientes padecen también de trastornos musculoesqueléticos, cardiomiopatía hipertrófica y diabetes. La ataxia de Friedreich es una enfermedad degenerativa de un inicio muy precoz, y puede servir como un modelo muy útil para otras enfermedades degenerativas en las que la disfunción mitocondrial también juega un papel muy importante.
En el contexto de la ataxia de Friedreich, hemos desarrollado distintos modelos celulares neurales para estudiar los mecanismos moleculares del proceso neurodegenerativo disparado por la deficiencia de frataxina. Estos estudios nos han permitido identificar procesos como el déficit de centros hierro-azufre, la disminución de algunos complejos de la cadena respiratoria mitocondrial, la generación de especies reactivas de oxígeno, el incremento del daño en el DNA, la activación de la proteína p53, y la activación de la apoptosis como elementos cruciales en la neurodegeneración. Además, hemos demostrado un papel adicional muy importante de la activación de los astrocitos que contribuye al proceso neurodegenerativo a través de procesos neuroinflamatorios y neurotóxicos.
Por otra parte, también estamos empleando nuestros modelos celulares para ensayar posibles estrategias terapéuticas con un énfasis en encontrar moléculas (fármacos o genes) capaces de compensar los déficits funcionales inducidos por la deficiencia de frataxina o bien capaces de incrementar la expresión de la frataxina de una manera eficiente. En particular estamos prestando una atención especial a los factores neurotróficos y a los fármacos capaces de estimular la producción y/o señalización de dichos factores. Nuestro grup0 ha sido el primero en descubrir que el factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) tiene la capacidad de inhibir la neurodegeneración inducida por la deficiencia de frataxina. También hemos encontrado que SAG, un agonista de la vía de SHH, disminuye la activación de los astrocitos deficientes de frataxina y la secreción de citoquinas proinflamatorias.
Nuestro grupo también ha sido pionero en el desarrollo de estrategias de terapia génica para la ataxia de Friedreich introduciendo copias correctas del gen de la frataxina mediante la administración de vectores herpesvirales portadores del cDNA o del “locus” genómico completo de la frataxina.
En la actualidad nuestro grupo está enfocado en la caracterización de la neurodegeneración en el cerebelo de un nuevo modelo murino de ataxia de Friedreich. Este modelo murino también va a resultar muy útil para el test de posibles estrategias terapéuticas.
En colaboración con el grupo del Dr. Tiago Fernandes y del Dr. Joaquim Cabral, del Instituto de Bioingeniería de la Universidade de Lisboa, también estamos explorando la generación de organoides de cerebelo humano como un nuevo modelo experimental de la ataxia de Friedreich. Para ello estamos utilizando células iPS derivadas de biopsias de fibroblastos de sujetos sanos y pacientes con ataxia de Friedreich.
En el ámbito de la transferencia nuestro grupo ha tenido contratos de investigación con la empresa biofarmacéutica Minoryx evaluando posibles fármacos en nuestros modelos de ataxia de Friedreich.
Javier Diaz-Nido desarrolla su actividad docente fundamentalmente en el Grado en Bioquímica y en el Master en Biomedicina Molecular de la Universidad Autónoma de Madrid. También es miembro del Instituto de Derechos Humanos, Democracia, Cultura de Paz y No Violencia (DEMOS-PAZ) de la misma universidad.
Miembros del grupo

Javier Díaz Nido
Lab.: 207 Ext.: 4562
javier.diaznido(at)cbm.csic.es

Francisco José Fernández Galeote
Lab.: 207 Ext.: 4562
Publicaciones representativas

The smoothened agonist SAG reduces mitochondrial dysfunction and neurotoxicity of frataxin-deficient astrocytes
Andrés Vicente-Acosta et al.
Título
Autores

Gene Transfer of Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF) Prevents Neurodegeneration Triggered by FXN Deficiency
Yurika Katsu-Jiménez et al.

Delivery of the 135 kb human frataxin genomic DNA locus gives rise to different frataxin isoforms
S. Pérez-Luz et al.