Evolución de virus de ADN de cadena sencilla, patogénesis y potencial anti-cáncer

Resumen de Investigación:

Investigamos la biología molecular de los virus ssDNA, con especial énfasis en los miembros de la familia Parvoviridae, para comprender sus patrones de evolución, los mecanismos subyacentes a su patogenicidad y su potencial oncolítico contra cáncer humano.

En estudios de patogenicidad, combinamos infecciones de ratones con análisis de secuencia de variantes genéticas del parvovirus diminuto del ratón (MVM) que surgen en etapas precisas de las enfermedades. La capacidad evolutiva de este virus en respuesta a las presiones inmunes y adaptativas se monitoriza mediante la secuenciación de sus genomas y la localización de los cambios de aminoácidos seleccionados en dominios funcionales definidos de la estructura tridimensional de la cápsida (Figura 1).

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Figura 1. A. Localización de mutaciones resistentes a Mab en la cápsida del parvovirus MVMi. B. Una constelación de residuos proximales en el eje doble de la cápsida MVM contribuyen a la enfermedad hemapoyética causada por el virus en ratones scid.

La capacidad oncolítica del MVM se está abordando mediante un análisis en profundidad de los pasos del ciclo de vida del virus (Figura 2) en células cancerosas humanas, con el objetivo de identificar reguladores e interacciones moleculares precisas en cada una de las etapas principales. Por ejemplo, el ensamblaje de la cápsida ocurre gracias a la traslocación de intermedios triméricos a través de la envoltura nuclear durante la fase S del ciclo celular. La competencia en el transporte de estos trímeros depende de la fosforilación de las subunidades mediada por quinasas que se desregulan en células cancerosas (Figura 3 y 4) .

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Figura 2. Pasos principales en el ciclo de vida de MVM de parvovirus.

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Figura 3. Acoplamiento temporal y funcional entre el ciclo celular y el ensamblaje nuclear de parvovirus. Este acoplamiento es relevante para comprender la patogénesis del parvovirus y el oncotropismo, y su alteración puede determinar la persistencia viral en los tejidos.

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Figura 4. La fosforilación de las subunidades de la cápsida VP2 y VP1 por la quinasa Raf-1 (MAPK) impulsa su oligomerización trimérica, translocación nuclear en fase S y ensamblaje en cápsidas.

Ingeniería de la cápsida. Otros esfuerzos simultáneos para mejorar la oncólisis del MVM consisten en re-direccionar el virus hacia al proceso de neo-vascularización, que ocurre durante el crecimiento tumoral. Estamos diseñando diferentes dominios de la cápsida del MVM con péptidos heterólogos que bloquean el VEGF, bien para inducir anticuerpos que puedan reducir el crecimiento tumoral, o dirigir el tropismo del virus específicamente a las células endoteliales que expresan VEGF-R y que sostienen la red vascular del tumor (Figura 5).

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Figura 5. Los cuatro bucles que configuran la espícula en el eje de simetría 3x de la cápsida del MVM. Derecha, residuos del bucle 4 sustituidos por péptidos diseñados que bloquean VEGF.

Estudios metagenómicos. En los últimos años también hemos dedicado un gran esfuerzo a comprender la estructura de las comunidades de virus en ambientes naturales y asociadas a animales. Para ello, estamos empleando técnicas metagenómicas que nos han permitido, por ejemplo, la identificación de una segunda subfamilia de papilomavirus, así como de nuevos virus humanos de las familias Anelloviridae, Papillomaviridae y Redondoviridae. Actualmente, estamos usando técnicas de secuenciación masiva para investigar las principales fuentes de sesgo introducidas durante la preparación de viromas humanos. También estamos realizando el mayor estudio metagenómico de virus en la boca humana hasta la fecha. La mayoría de los 400 genomas casi completos que hemos podido ensamblar de novo a partir de las secuencias de estos viromas pertenecen a nuevos bacteriófagos cuyas interacciones con el hospedador esta siendo predichas mediante diversas aproximaciones bioinformáticas (Figura 6).

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Figura 6. Predicción del hospedador a nivel de filo (colores) para una red de ~1.500 contigs virales ensamblados de novo desde 35 viromas de boca humana.

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* Para llamadas desde el exterior a la extension xxxx se debe marcar: 34 91196xxxx
Apellidos Nombre Laboratorio Ext.* e-mail Categoría profesional
Almendral del Río José Mª 224 4559 jmalmendral(at)cbm.csic.es Catedrático Universidad, GA
López-Bueno Alberto 224 4589 alopezbueno@cbm.csic.es Profesor Contratado Universidad, GA

Publicaciones relevantes:

  • Lopez-Bueno, A., Segovia, J.C., Bueren, J.A., O´Sullivan, G., Tattersall, P., and J.M. Almendral. 2008. Evolution to pathogenicity of the parvovirus MVM in immunodeficient mice involves genetic heterogeneity at the capsid domain that determines tropism. J. Virol. 82, 1195-1203. Doi: 10.1128/JVI.01692-07.
  • López-Bueno A, Tamames J, Velázquez D, Moya A, Quesada A, and A. Alcamí. 2009. High diversity of the viral community from an Antarctic lake. Science. 6;326(5954):858-61. Doi: 10.1126/science.1179287.
  • Riolobos, L., Valle, N., Hernando, E., Maroto, B., Kann, M., and J.M. Almendral. 2010. Viral oncolysis that targets Raf-1 signalling control of nuclear transport. J. Virol. 84, 2090-2099. Doi: 10.1128/JVI.01550-09.
  • Gil-Ranedo, J., Hernando, E., Riolobos, L., Domínguez, C., Kann, M., and J.M. Almendral. 2015. The mammalian cell cycle regulates parvovirus nuclear capsid assembly. Plos Pathogens. 11;11(6):e1004920. Doi: 10.1371/journal.ppat.1004920.
  • López-Bueno A., Rastrojo A., Peiró R., Arenas M., and A. Alcamí. 2015. Ecological connectivity shapes quasispecies structure of RNA viruses in an Antarctic lake. Mol. Ecol. 24(19):4812-25. Doi: 10.1111/mec.13321. Cover of the Journal.
  • López-Bueno A., Mavian C., Labella A.M., Castro D., Borrego J.J., Alcami A., and A. Alejo. 2016. Concurrence of Iridovirus, Polyomavirus, and a Unique Member of a New Group of Fish Papillomaviruses in Lymphocystis Disease-Affected Gilthead Sea Bream. J. Virol. 12;90(19):8768-79. Doi: 10.1128/JVI.01369-16.
  • Ros, C., Bayat N., Wolfisberg R., and J.M. Almendral. 2017. Protoparvovirus Cell Entry. Viruses. 9, 313. Doi: 10.3390/v9110313.
  • Gil-Ranedo J., Hernando E., Valle N., Riolobos L., Maroto B., and J.M. Almendral. 2018. Differential phosphorylation and n-terminal configuration of capsid subunits in parvovirus assembly. Virology. 518, 184–194. Doi: org/10.1016/j.virol.2018.02.018.
  • Parras-Moltó M., Rodríguez-Galet A., Suárez-Rodríguez P., and A. López-Bueno. 2018. Evaluation of bias induced by viral enrichment and random amplification protocols in metagenomic surveys of saliva DNA viruses. Microbiome. 28;6(1):11. Doi: 10.1186/s40168-018-0507-3.
  • Grueso, E.C., Sánchez-Martínez T., Calvo-López F.J., de Miguel N., Blanco-Menéndez M., Fernández-Estévez M., Elizalde J., Sánchez O., Kourani D., Martin A., Tato M., Guerra S., Andrés G., and J.M. Almendral. 2019. Antiangiogenic VEGF-Blocking Peptides Displayed on the Capsid of an Infectious Oncolytic Parvovirus: Assembly and Immune Interactions. J. Virol. 93, Issue 19 e00798-19. Doi: 10.1128/JVI.00798-19.

Tesis doctorales:

  • Nooshin Bayat (2018). Modificaciones de la cápsida de parvovirus en la entrada de células de cancer e invasión evolutiva de genomas de primates/Parvovirus capsid modifications in cancer cell entry and evolutionary invasion of primate genomes. Director: José María Almendral del Río.
  • Marcos Parras Moltó (2019). “Estudio metagenómico de la comunidad de virus y de su interacción con la microbiota en la cavidad bucal humana”. Director: Alberto López Bueno.

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