Un aspecto de la regulación del ciclo vital del MVM de especial interés por su capacidad oncolítica es la dependencia de la fase S del transporte de subunidades de la cápside y, por tanto, del ensamblaje nuclear del virus. Este acoplamiento es relevante para comprender la patogénesis de los parvovirus y su tropismo por las células proliferativas. Su alteración puede determinar la persistencia viral en los tejidos del huésped.

La evolución de MVM confiere propiedades ventajosas contra glioblastoma.

El potencial terapéutico anticanceroso del MVM quedó demostrado por su capacidad para infectar y eliminar células madre cancerosas obtenidas de pacientes con glioblastoma (el tumor cerebral más agresivo) implantadas en el cerebro de modelos de roedores. En las neuroesferas, el MVM dirige su acción citotóxica exclusivamente contra las células que tienen alteradas tanto las respuestas innatas como el regulador central p53 por mutación o fosforilación aberrante, de forma dependiente del paciente. Estos resultados abren la esperanza de una nueva medicina personalizada y biosegura, basada en virus que infectan selectivamente las células madre malignas, que podría utilizarse en terapias contra este devastador tipo de cáncer y contra otros que lleven desregulada la señalización de p53.

Otros enfoques en curso en nuestro laboratorio para mejorar la oncolisis de MVM abordan la reorientación del virus hacia el proceso de neovascularización necesario para el crecimiento tumoral. Estamos diseñando diferentes dominios de la cápside del MVM con péptidos heterólogos que bloquean el VEGF, bien para inducir anticuerpos que reduzcan el crecimiento tumoral, bien para dirigir el tropismo del virus específicamente a las células vasculares que expresan VEGF-R y sostienen la vascularización tumoral.

MVM evolution confers advantageous anti-glioblastoma properties.

Intentamos aumentar el tropismo de la MVM por las células cancerosas mediante múltiples estrategias experimentales: (i). En evolución natural en ratones, surgen variantes de MVM que contienen cambios de aminoácidos en un «hoyuelo» en el eje de simetría doble de la cápside. Algunas de ellas modulan la afinidad de unión al receptor celular del ácido siálico (sia) y muestran una infectividad mejorada de las células de glioblastoma. La base molecular de este oncotropismo mejorado está relacionada con un efecto importante de los contactos de tipo sia en el tráfico endocítico del virión. (ii) Hemos desarrollado varias estrategias de evolución dirigida in vitro, basadas en la generación de bibliotecas de MVM mediante mutagénesis (PCR propensa a errores o saturación de codones precisos) del sitio de unión al receptor celular y su posterior adaptación a las células de glioblastoma mediante pases seriados. El objetivo es reorientar las cápsides de los MVM hacia los sialoglicanos expresados preferentemente en las líneas celulares de glioblastoma. Algunos de los virus recombinantes diseñados con los mutatniones seleccionados se replican y propagan mejor que el virus de tipo salvaje en la línea celular de glioblastoma U373. (iii) Por último, estamos fomentando la recombinación genética entre las cepas MVMp y MVMi mediante una alta multiplicidad de coinfección de células permisivas. Los virus quiméricos oncotrópicos surgieron espontáneamente en estos cultivos y se someten a selección en células U373. Uno de los virus resultantes muestra proteínas quiméricas no estructurales y produce más genomas virales en U373 que las dos cepas parentales, lo que sugiere un oncotropismo potenciado.