El colesterol suele tener mala fama porque niveles elevados en sangre se asocian con un mayor riesgo cardiovascular. Sin embargo, esta molécula desempeña funciones esenciales para la vida. Entre otras tareas, el colesterol es un componente fundamental de las membranas celulares y resulta imprescindible para que las células puedan crecer y dividirse.
Además del colesterol, de su ruta de síntesis se derivan otros compuestos de gran relevancia para la biología celular. Ahora, un estudio liderado por investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM-CSIC-UAM) y del Hospital Universitario Ramón y Cajal ha revelado que uno de los compuestos que se generan durante dicha síntesis puede bloquear un mecanismo esencial para copiar correctamente el ADN y, con ello, impedir la división celular.
Los resultados, publicados recientemente, muestran una conexión hasta ahora desconocida entre el metabolismo del colesterol y la protección del genoma, el conjunto completo de la información genética que contiene cada célula.
Copiar el ADN sin errores, una tarea imprescindible
Cada vez que una célula se prepara para dividirse, necesita fabricar nueva membrana que permita dar lugar a dos células hijas. Pero la formación de esta nueva envoltura celular no es el único desafío. Antes de la división, todo el material genético contenido en la célula debe duplicarse de forma completa y extremadamente precisa para garantizar que cada célula hija reciba una copia idéntica del genoma.
Durante este proceso de replicación del ADN participa una enzima denominada PrimPol, cuya función es especialmente importante cuando la maquinaria de replicación encuentra obstáculos que bloquean su avance. En estas situaciones, PrimPol puede generar nuevos puntos de inicio de la síntesis de ADN, permitiendo que la replicación continúe y que la duplicación del genoma se complete con éxito.
Investigadores del Hospital Universitario Ramón y Cajal, liderados por el profesor Miguel Ángel Lasunción y el Dr. Diego Gómez-Coronado, y la Dra. María Isabel Martínez-Jiménez, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM-CSIC-UAM), han trabajado juntos para investigar cómo el metabolismo del colesterol y la replicación del ADN pueden estar interrelacionados.
Un compuesto intermedio detiene la proliferación celular
Los investigadores usaron fluoromevalonato para alterar la ruta de síntesis del colesterol, una técnica que provoca la acumulación de un metabolito intermedio denominado mevalonato difosfato (Mev-PP). Descubrieron que, como consecuencia, las células dejaron de dividirse y permanecieron bloqueadas precisamente en la etapa en la que estaban copiando su ADN.
Este bloqueo va acompañado del aumento de una proteína que alerta de la presencia de daño en el genoma, lo que se conoce como estrés replicativo. Asimismo, se activa la vía de control que detiene temporalmente la progresión del ciclo celular para permitir a la célula reparar el daño y poder así completar correctamente la replicación de su ADN.
El trabajo muestra, además, que el tratamiento con lovastatina es capaz de prevenir este bloqueo celular porque no permite la acumulación de Mev-PP. Este hallazgo llevó a los investigadores a concluir que la inhibición de la proliferación celular no se debía únicamente a la disminución de la disponibilidad de colesterol, sino también a la acumulación de Mev-PP.
El estudio propone el mecanismo molecular responsable de este fenómeno. Los resultados muestran que dicho precursor del colesterol inhibe específicamente la actividad de PrimPol, impidiendo la generación de nuevos puntos de inicio de la replicación del ADN.
Mediante estudios de modelado estructural, los investigadores proponen que el Mev-PP puede unirse a una región específica de PrimPol que es esencial para que esta realice su función. De este modo, el metabolito competiría con el sustrato natural de la enzima ─ un nucleótido trifosfato ─, bloqueando así su actividad.
Un nuevo vínculo entre metabolismo y estabilidad genética
Estos hallazgos indican una conexión inesperada entre el metabolismo del colesterol y la respuesta celular al estrés replicativo. La acumulación de este compuesto provoca que las células queden atrapadas en una situación de doble bloqueo: se activan los mecanismos de alarma que frenan el ciclo celular, tal vez anticipándose a un déficit de colesterol, activando la respuesta al estrés replicativo, y además dificulta la superación de este estrés al inhibir la actividad de PrimPol, que es una herramienta clave para resolverlo. Esto impide que las células completen correctamente la duplicación de su genoma y, en consecuencia, que puedan dividirse.
Comprender cómo se comunican estas dos funciones esenciales puede ayudar a explicar mejor cómo responden las células al estrés replicativo, un fenómeno relacionado con el envejecimiento y con numerosas enfermedades, entre ellas el cáncer.
Referencia
Lasunción MA, Gómez-Coronado D, de la Peña G, Martín-Sánchez C, Jiménez-Juliana M, Martínez-Botas J, Busto R, Martínez-Jiménez MI. Inhibition of PrimPol by mevalonate pyrophosphate: A metabolic link between genome integrity and cytokinesis? Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2026 Jul 13:120190. doi: 10.1016/j.bbamcr.2026.120190.
